195505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8-metiléndioxi-14-hidroxi-berbán származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

195 505

2

4. példa

(+)-(lR, 12S, 14S, 17R)-7,8-{Metiléndioxi)-14-hidroxi-alloberbán

A II általános képletű (+)— (ÍR, 1255, 17R) konfigurációjú keton 0,1 mólját — aliolR1 ésR2 együttes jelentése metiléndioxi-csoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom — melynek fajlagos forgatása [a]g° = +130° az 1. példában leírt módon redukáljuk.

A cím szerinti vegyületet 61%-os termeléssel kapjuk. [a]g* = +172° [c = 1 (diklórmetán)]. Op.: 185 °C (etanolból).

5. példa

(-)-(lS. 12R, 14R, 17S)-7,8-Metiléndioxi)-I4-hidroxi-alloberbán

(—) —(IS, 12S, 17S)-7,8-Metiléndioxi- 14-oxo-alloberbán-13-karbonsav-metilészter [J. Med. Chem. 27, 1411 (1984)j (3,57 g, 0,01 mól) 200 ml 2N sósavban vízfürdőn melegítünk 3 órán át. Lehűlés után az oldatot 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk (pH = 9) és 3X50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így nyert 2,69 g(90%)(-)-(IS, 12R, 17S)-7,8-metiléndioxi-14-oxo-ailoberbánt (II általános képlet), amelynek fajlagos forgatása: [a]p = -136°,(c= 1,00 diklór-metán) volt 8 ml diklór-metán és 20 ml metanol elegyében külső jeges hűtés és keverés közben nátrium-bórhidriddel (1,0 g, 0,026 mól) redukálunk. A redukálószer beadagolása (kb. 1 óra) után még további 30 percen át keverjük, hozzáadunk 1 ml jégecetet és bcpároljuk. A maradékot megosztjuk 5 %-os vizes nátrium-karbonát és 10 ml diklór-metán között. A vizes részt még 2X10 ml diklórmetánnal extraháljuk. Szárítás (vízmentes magnéziumszulfáton), szűrés és bepárlás után a maradékot etanolból kristályosítjuk. Kitermelés a ketonra számolva: 1,54 g (57%). [a]"* =-165° [c = 1; CH2C12], Op.: 185 °C etanol).

6. példa

7,8-(Metiléndiox i)-14a-hidrox i-berbán-13 ß

és 13a-karbonsav-metilészterek keveréke

A II általános képletű — ahol R1 és R2 jelentése együttesen metiléndioxi-csoport, R3 jelentése metoxikarbonil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom — ketont (0,1 m) az 1. példában leírt módon redukáljuk.

A cím szerinti vegyületeket 68%-os termeléssel kapjuk. Op.: 160-166 °C (metanol).

(Cl3ax-COOCH3;C,3ek^COOCH3 1/3-2/3 keverék). Analízis a C20H2SNOS (359,4) összegképletre: számított :C = 66,83%, H = 7,01%, N = 3,90%;

talált: C = 66,89%, 11 = 7,11%, N = 3,90%.

IR (Kiír): 3480(011) 1720) '

(Ci3axCOOCH3) 1690 cm~‘ (C13ekvCOOCH3).

6

NMR (CDCI3): 6,55,6,65 (2H, s, C6-H, C9-H),

4,85 (2H, s, OCH20),

420 (1H, m, C14— H),

3,81,376 (3H,s, 1/3 C13axCOOCH3 (13(3) +

2/3 C13ekvCOOCH3 (13a).

7. példa

7,8-(Metiléndioxi)-14a-hidroxi-berbán-15-karboimvmetilészter és 7,8-inletiléndioxi)-14ß-hidroxi-berbán- i 5-karbonsav-metilészter

A II általános képletű — ahol R1 és R2 együttes jelentése metiléndioxi-csoport, R3 hidrogénatom, R4 jelentése metoxikarbonil csoport — ketont (0,1 m) az 1. példában leírt módon redukáljuk, a terméket flashkromatográfiás módszerrel elválasztjuk (Kiesclgél-G abszo bens, kloroform-metanol 10:1 oldószer, 1,8 atm ). A nagyobb Rf értékű, kevésbé poláros anyagot kapjuk, [a] ^ utána [0], Rfa-OH > Rf0-OH.

Az első cím szerinti vegyületet 21 %-os termeléssel kapjuk. Op.: 185 187 °C metanolból kristályosítva. Analízis a C20H25NO5 összegképletre (349,4): számított: C = 66,83%, H = 7,01 %, N = 3,90%;

talált: C = 66,22%, H = 7,17%, N = 3,97%.

:R (KBr): 3350 (OH) 2750-2800 (Bohlmann-sáv) 1710 cm-1 (COOCH3).

MMR (CDCI3): 6,50,6,70 (2H, s, C6H, C9-H),

5.84 (2H,s, OCH2OH),

4,35 (1H, m, C14-H),

3.70 (3H, s, COOCH3).

A második cím szerinti vegyületre a termelés 28 %-os. Op : 205 °C (metanol).

Amlízis a C20H25NO5 összegképletre (359,4): szánított:C = 66.83%, 11 = 7,01%, N = 3,90%;

tahit: C = 67,10%, 11 = 6,99%, N = 3,67%.

ÍR (KBr): 3400 (OH) 2750-2850 (Bohlmann-sáv) 17 Ocm-1 (COOCH3).

NMR (CDC13): 6,52,6.70 (2H, s, C6-H, C9-H),

5.85 (2H, s, 0-CH20),

3.85 (1H, m, C14—II),

3.71 (3H, s, COOCH3).

8. példa

7,8-(MetiUndioxi)-14ß-hidroxi-berbdn

A II általános képletű - ahol R1 és R2 együttes jelentése metiléndioxi-csoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom - keton (0,1 m) az 1. példában leírt módon redukáljuk.

A cím szerinti vegyületet 70 %-os termeléssel kapjuk. Op.: 217-219 °C (metanol).

Analízis a C18H23N03 (301.4) összegképletre: számítottá = 71,73%, II = 7,69%, N = 7,71 %; talált: C = 71,10%, H=7,60%, N = 4,57%.

IR (KBr): 3350 (OH) 2750-2800 cm-1 (Bohlmann-sáv).

NMR (CDC13): 6,55,6,75 (211, s.C6 H, C,-H),

5,85 (211, s, 0t’ll20),

3,65 (1H, ni, C14—H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65