195505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8-metiléndioxi-14-hidroxi-berbán származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 J95 505 2 Találmányunk tárgyát az I általános képletű új 7,8- metiléndioxí-14-hidroxi-berbán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása képezi. Régóta ismert, hogy a Rauwolfia növénycsalád alkaloidjai és ezek berbán-vázas analógjai biológiailag aktívak, néhány esetben pedig értékes Farniakológiai hatást mutatnak. Találhatók közöttük gyulladásgátló [Acta. Chim. Ac. Sei. Hung. 100, 1 (1979)] piosztaglandinszerű és prosztaglandin antagonista [Chem. Bér. 109, 3390-3403 (1976)], valamint vérnyomáscsökkentő hatású [J. Med. Chem. 27, 1411 (1984)] vegyületek is. A központi idegrendszer noradrenerg rendszeréről tudjuk, hogy egyes vegyületek antidepresszív hatásában fontos szerepet játszik [Trends in Pharm. Sei. 314—317, 1982; (Koskovski)]. E vegyületek hatására növekszik a noradrenalin koncentrációja a preszinaptikus a2-típusú receptorokon. Az a2-antagonista hatású vegyületek a noradrenalin felszabadulás feed-back gátlását felfüggesztik és ezzel segítik elő a noradrenalin felszabadulását. Ugyanakkor a gyógyászatban alkalmazható a2-antagonista hatású vegyületekkel szembeni igen fontos követelmény, hogy a posztszinaplikus ai-típusú receptorokra minél kisebb gátló hatást gyakoroljanak, azaz szelektivitásuk az oí2 receptorra nézve minél nagyobb legyen. Célul tűztük ki, hogy az eddig ismeretes a2-antagonistáknál szelektívebb, gyógyászatban alkalmazható új vegyületeket állítsunk elő. Kutatásaink során az I általános képletű racém vagy optikailag aktív új berbánszármazékokat — mely képletben R1 ésR2 jelentése egymástól függetlenül hidroxi-, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-csoport vagy R1 és R2 együttesen metiléndioxi-csoportot jelent, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy ciano-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R3 és R4 egyikének jelentése mindig hidrogénatom; R5 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alifás telített acilcsoport — állítottuk elő oly módon, hogy valamely II általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületet — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentivel megegyezik — fémhidriddcl vagy kéntartalmú vcgyülcttcl vagy katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal vagy alkoholátból és alkálifémből álló rendszerrel redukáljuk, kívánt esetben az így kapott I általános képletű vegyületet, i) — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentivel egyező, Rs jelentése hidrogénatom — acilezéssel olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, melyben Rs jelentése 1-5 szénatomos alifás telített acil csoport - vagy ii) - ahol R1, R2 és R5 jelentése a fenti, R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik szubsztituens pedig 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport — valamely 1-4 szénatomos alifás telített alkohollal átészterezzük, vagy az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit képezzük. \z új I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit is előállítottuk. Sóképzésre a szerves és ásványi savak egyaránt alkalmasak, például a borkősav, citromsav, etán-szulfonsav, illetve a sósav és kénsav. A II általános képletű vegyületek redukcióját fémhid idekkel (például nátrium-bórhidriddel, lítium-alumíniu n-hidriddel, lítium-tris(2-butil)-bórhidriddel), hidrogén és katalizátor segítségével, kéntartalmú vegyületekkel, atumínium-alkoholátokkal vagy egyéb a szén-oxigén kettős kötés telítésére alkalmas reagensekkel végezhetjük. Az I általános képletű vegyületek előállításakor a 14-hidroxi-csoportot ekvatoriális, illetve axiáiis helyzetben tartalmazó sztereoizomerek arányát az alkalmazott redukálószer megválasztásával befolyásolni tudjuk. Például az alkalmazott fémhidrid térkitöltését növeljük, akkor a kapott termékben a 14-hidroxi-csoportot axiáiis helyzetben tartalmazó izomer aránya növekszik. Nábium-bórhidrid alkalmazásakor a 14-hidroxi-csoportot axiáiis helyzetben tartalmazó termék aránya 80%. Lítium-tris(2-butil)-bórhidrid alkalmazásával kapott : I általános képletű 14-hidroxi-vegyületek esetében csaknem kizárólag a 14-hidroxicsoportot axiáiis helyzetben tartalmazó sztereoizomert kapjuk. Ezek a tapasztalatok az irodalomból [Tetrahedron, 35, 449; (1979)] ismert megfigyelésekkel összhangban állnak. A racém, illetve optikailag aktív II általános képletű kiindulási vegyületeket az irodalomban leírt módon állíthatjuk elő [Chem. Her. 109. 1724 (1976) és J. Med. Chem. 27, 1411 (1984)]. Az I általános képletű vegyületek sztereoizomerjeit az alábbiak szerint neveztük el: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
