195502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gombaölő hatású triazol-származékok és ezeket tartalmazó készítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új, gombaölő hatással rendelkező, és állatok és az ember gombás fertőzéseinek kezelésére alkalmas triazol-származékok előállítására. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, vagy trifluor-metil-csoporttal diszubsztituált fenilcsoport, R1 és RJ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, é s Hét jelentése 1-tetrazolil-csoport vagy 2-tetrazolilcsoport. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (I) általános képletű vcgyülctet és gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyagot keverünk össze. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak állatok és ember gombás megbetegedéseinek gyógyításában való alkalmazására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak gombásán fertőzött állat és ember, növény vagy mag kezelésére, melynek során az embert, állatot, növényt vagy magot, illetve a növény vagy mag számára kijelölt vetési földterületet az (1) általános képletű vegyület hatásos mennyiségével kezeljük. Különösen előnyös R csoport például a 2,4-diklórfenil-csoport, a 2,4-difluor-fenil-csoport és a 2,5-difluorfenil-csoport. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű oxirán és tetrazoljellemzően - bisz(tributil-ón)-oxid jelenlétében — végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. A bisz(tributil-ón)oxid valószínűleg reakcióba lép a tetrazollal, és ennek 1- és 2-tributil-ón-származékát (Bu3Sn-) eredményezi, amely elősegíti a (II) általános képletű vegyület epoxidgyűrűjének felnyitását. A reakciót jellemzően valamilyen alkalmas szerves oldószerben, például toluolban, körülbelül szobahőmérséklet és 110 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben nitrogén atmoszférában végezzük. A reakció 1-tctrazolil és 2-tetrazolil termékek keverékét eredményezi, amelyek kromatográfia segítségével elválaszthatók egymástól. A kiindulási (II) általános képletű oxirán vegyületek vagy ismert anyagok, vagy a szakirodalomban leírt eljárásokkal analóg módszerrel előállíthatok (lásd 0 069 442, 0044 605, 0122 056, 0122 693, 0120 276 és 0118 245 számú európai szabadalmi leírásokat és a 4 499 281 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Az (I) általános képletű vegyületek állatok és ember, "gombás fertőzéseinek kezelésére alkalmas gombaölő hatású anyagok. Például alkalmasak egyéb más mikroorganizmusok mellett a Candida, Trichohyton, Miceosporum vagy Epidermophyton törzsek által okozott helyi gombás fertőzések, a Candida albicans által okozott nyálkahártya fertőzések (például szájpenész és vaginális candidaisis) kezelésére. Ugyancsak alkalmasak például a Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioidcs, Paracoccicioides, Histoplasma vagy Blastomyces által okozott gombás fertőzések kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított anyagok in vitro gombaöld hatásának meghatározását annak a minimális alkalmazandó koncentrációnak a meghatározásával végeztük, amely elegendő ahhoz, hogy a növe- 2 kedésre alkalmas táptalajon az adott mikroorganizmus növekedését inhibiáljn (MIC). A gyakorlatban ngar-ngar táptalaj sorozatot, amely a vizsgált találmány szerinti vegyület meghatározott koncentrációit tartalmazta, például a Candida albicans standard tenyészetével inokuláltunk, majd 48 órán át 37 °C-on inkubáltuk. Ezután a tenyészeteket megvizsgáltuk, hogy tartalmaznak-e gomba növekményt vagy sem, és az értékelés alapján a MIC értéket meghatároztuk. Más mikroorganizmusokat, mint például Vandida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton ssp, Microsporum ssp, Epidermohyton floccosum, Coccidioides immitis és Torulopsis glabrata, is alkalmaztunk ezekben a tesztvizsgálatokban. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivo aktivitását például Candida albicans vagy Aspergillus ilavus törzsekkel iuokulált egereknek történő intravénás vagy intraperitoneális injekció formában, illetve orális úton különböző dózisban történő adagolások alapján határoztuk meg. Az aktivitást a kezeit és a nem kezelt állatok közötti túlélésben különbségben adtuk meg. Meghatároztuk a PDS0 dózisszintet, amely a találmány szerinti vegyületek azon dózisa, ami50%-os védettséget biztosít a fertőzés halálos kimenetelű hatásával szemben. Emberi kezelés esetében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek önmagukban is alkalmazhatók, de rendszerint valamilyen gyógyszerészeti hordozóanyaggal keverve adagolják, amely megfelel a kívánt adagolási mód természetének, és a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásosan alkalmazott. Például ezek orálisan, például keményítő vagy laktóz hordozóanyagot tartalmazó tabletta formában, vagy csak a hatóanyagot, illetve adalék hordozóanyagokat is tartalmazó kapszula vagy ovula formában vagy ízesítő és színezőanyagokat tartalmazó elixir vagy szuszpenzió formában adagolhatok. Adagolhatok parenterális, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután injekció formában. Parenterális adagolás esetében előnyösen steril vizes oldat formában alkalmazzuk ezeket, amely formált alak egyéb anyagokat, például a vérrel izotónids' oldat számára elegendő mennyiségű sót vagy glükózt is tartalmazhatnak. Ember számára az orális és parenterális módon való alkalmazás esetében a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű gombaölő hatású vegyület napi dózisa 0,1-10 mg/kg (osztott dózisban). Így a tabletták, vagy kapszulák a vegyület 5 mg - 0,5 g közötti mennyiségét tartalmazzák, és a kivánalom szerint egy vagy két, illetve több alkalommal adhatók be. Az egyes betegek esetében az orvos határozza meg a kortól, a tömegtől és a beteg reagálásától függő egyedi dózis értékét. A fenti dózis átlagos értéket jelent és természetesen egyes esetekben alacsonyabb vagy magasabb dózisértékek is alkalmazhatók. Más esetben a találmány szerinti vegyület ugyancsak alkalmazható kezelésre kúp vagy pesszárium formában, vagy helyi kezelésre is alkalmazhatók öblitőoldat, oldat, kenőcs, balzsam vagy púder formában. Például polictilénglikolok vagy folyékony paraffin vizes emulzióját tartalmazó krémben is kiszerelhctők, illetve 1-10% mennyiségben fehérviaszt vagy fehér lágy paraffint, valamint stabilizátort és bomlásgátló szert tartalmazó kenőcsbe is keverhetők. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek ugyancsak gombaölő hatást mutat5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
