195501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-szubsztituált piperazinil és -homopiperazinil)-piridazinok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 50 2 nátrium-bórlűdrid, oldószeres közegben végezhetjük; oldószerként használhatunk alkoholt, mint metanolt vagy etanolt. Az R5 helyében aril-(2-6 szénatomos)-alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ismert módon végzett redukcióval R5 helyében aril-(2—6 szénatomos)-alkenil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk; a redukciót megfelelő katalizátor, mint például aktívszenes platina, aktívszenes palládium jelenlétében végzett hidrogénézéssel hajthatjuk végre. Az R helyében halogénatomot tartalmazó vegyüleíck átalakíthatok R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté is. Az átalakítást ismert módon hidrogenolízis segítségével végezhetjük; így a kiindulási anyagként szereplő vegyületet oldószerben, hidrogén atmoszférában melegítjük, a művelethez katalizátort, így például aktívszenes palládiumot vagy más hasonló katalizátort használhatunk. Az R helyében halogénatomot tartalmazó vegyületek R helyében hidroxjesoportot tartalmazó származékokká alakíthatók hidrolízis útján. A műveletet lúgos-vizes oldatban végezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert eljárással piperazin-, illetve homopiperazin- N-oxid-szárinazékokká alakíthatjuk át. Az N-oxid származékká való átalakítást szerves vagy szervetlen peroxidok segítségéve! végezhetjük el. A szervetlen peroxidok közül említjük meg a hidrogén-peroxidokat, alkálifém- vagy alkáliföldfémperoxidekat, így a nátrium-peroxidot, kálium-peroxidot, bárium-peroxidot, szerves peroxidként említjük meg például a benzoesav-peroxidot, vagy a halogénnel szubsztituált benzoesav-peroxidokat, mint a 3-klór-benzoesavperoxidot, továbbá az alkáli-karbonsav-peroxidokat, így az ecetsav-peroxidot, valamint az alkil-hidrogén-peroxidókat, mint például a terc-butil-hidrogén-peroxidot. Oldószerként használhatunk például vizet, rövidszén- Iáncú alkanolokat, így metanolt, etanolt, propanolt, butanolt, továbbá szénhidrogéneket, mint benzolt, metilbenzolt, dimetil-benzolt, ketonokat, mint 2-propanont, 2-butanont, stb.; halogénezett szénhidrogéneket, mint diklór-metánt, triklór-metánt; valamint e vegyületek elegyét. A reakció sebességének növelésére célszerű a reakcióelegyet melegíteni. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a reakcióelegyből elkülönítjük és szükség esetén ismert módon tisztítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek, és megfelelő savval kezelve nem-toxikus savaddíciós sóvá alakíthatók át. Savként használhatunk szervetlen savakat, így halogén-hidrogénsavakat, mint sósavat, hidrogénbromidot; kénsavat, salétromsavat, foszforsavat; továbbá szerves savakat, mint például ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat 2-hidroxi-propionsavat, 2-oxo-propionsavat, etán-dikarbonsavat, propán-dikarbonsavat, butándikarbonsavat, (Z)-2-butén-dikarbonsavat, (E)-2-buténdikarbonsavat, 2-hidroxi-bután-dikarbonsavat, 2,3-hidroxi-bulán-dikarbonsavat, 2-hidroxi-l ,2,3-propántrikarbonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfousavat, benzolszulfonsavat, 4-meti!-benzol-szulfonsavat, ciklohexánszulfamint, 2-hidroxi-benzoesavat, 4-amino-2-hidroxibenzoesavat, stb. A fentiek szerint előállított savaddíciós sók viszont lúgos kezeléssel szabad bázissá alakíthatók át. A kiindulási anyagok és közbenső termékek közül több vegyület ismert; e vegyületeket ismert módon lehet előállítani, illetőleg e vegyületek az 55 583 szánni európai szabadalmi leírásban, a 2 985 657 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban vannakismertetve. A (II) általános képletű vegyületek oly módon állíthatok elő, hogy valamely (VI) általános képletű gyűrűs iminvegyületet (V) általános képletű vegyiilettel reagálóinak. A reakció során (VII) általános képletű közbenső .ermékek keletkeznek, amelyekről a P csoportot leszakítva, (ix) általános képletű vegyületek keletkeznek. A P jelentése védőcsoport, amint 1—6-alkoxi-karbonil-, arilnetoxi-karbonil-, arilmietil-, arilszufonil-, stb. A (VII) általános képletű vegyületekről a P csoport leszakítása smert módon történhet, így lúgos vagy savas közegben tégzett hidrolízissel. A reakció lefutását a C reakció'ázlat szemlélteti. A (IV) általános képletű vegyületeket célszerűen rly módon lehet előállítani, hogy a (VI) általános képletű gyűrűs amin vegyületeket (III) általános képletű piridazinnnl rcngáltnlják, majd a reakciót követően a kapott (Vili) általános képletű vegyületekről a védőcsoportokat eltávolítják. (D reakcióvázlat). A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek több asszimetriás szénatomot tartalmazhatnak. Az asszimetriás csoportok R vagy S konfigurációjúak lehetnek; ahol az R és S konfiguráció rz irodalomban leírt szabályokkal van összhangban. ÍJ. Org. Chem. 35, 2849- 2869 (1970)]. Ezen túlmenően a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek E vagy Z alakban fordulhatnak elő. Az E és Z megjelölés az irodalomban leírtakkal van összhangban. [J. Org. Chem. 35, 2849-2867 (1970)]. Az (I) általános képletű vegyületek sztcrcokémiailag tiszta alakjait ismert módon állíthatjuk elő. A diasztereo.nereket fizikai módszerekkel választhatjuk el egymástól, így szelektív kristályosítást vagy kromatográfiát alkalmazhatunk; végezhetünk továbbá ellenáramú megosztást is; az enantiomereket egymástól szelektív kristályosítással választhatjuk szét optikailag aktív savakkal képezett diasztereomer sóikon keresztül. A sztcreoizomcrekből kiindulva, amennyiben az előállítást sztereospecifikusan végezzük, a megfelelő, sztereokémiailag tiszta izomer alakhoz jutunk. Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomeijeinek előállítása is a találmány oltalmi köréhez tartozik. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek figyelemreméltó farmakológiái tulajdonsággal rendelkeznek. E vegyületek analgetikumként használhatók, melegvérű állatoknál fájdalomcsillapítóként alkalmazhatók. Ezenkívül a vegyületek köhögésellenes hatással is rendelkeznek; így köhögés kezelésére használhatók; ezenkívül vírus-ellenes hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kedvező gyógyászati hatását az alábbi vizsgálatok segítségével ellenőrizhetjük; farok visszahúzás vizsgálata, valamint ecetsawa! előidézett görcsök vizsgálata patkányokon. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és vegyületek savaddíciós sóit gyógyászatilag megfelelő készítmények formájában adhatjuk a betegnek fájdalomésköhögéscsiliapító szerként. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és e vegyületek savaddíciós sóit gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokkal elegyítjük; a hordozóanyagot a készítmény formájától függően választjuk meg. A gyógyászati készítményeket beadhatjuk orálisan, rektálisan, 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
