195501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-szubsztituált piperazinil és -homopiperazinil)-piridazinok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 59 501 perkután vagy parenterális injekció formájában. Az orális készítmények előállításához használhatunk vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat; készíthetünk folyékony készítményeket, szuszpenziókat, szirupokat, elixireket, vagy oldatokat. Szilárd hodrozóanyagként használhatunk keményítőt, cukrokat, kaolint, csúsztatószert, kötőanyagot, szétesést elősegítő szert, a porok, tabletták, drazsék és kapszulák készítéséhez. A könnyű adagolás miatt az orális készítmények közül célszerűen tablettákat és kapszulákat állíthatunk elő; ezekhez szilárd hordozóanyagokat használunk. A parenterális készítményekhez steril vizet használunk, de ezenkívül alkalmazhatunk egyéb komponenseket is, így például oldódást-elősegítő anyagokat. Az injekciós készítmények előállításához elsősorban só-oldatot, glükóz oldatot, vagy ezek elegyét alkalmazzuk. Használhatunk azonban egyéb folyékony vivőanyagot is, továbbá szuszpendálószereket. A percutan készítményekhez célszerűen valamely, a felszívódást elősegítő anyagot adagolunk, továbbá ncdvcsítőszcreket, amelyeket célszerűen egyéb adalékanyagokkal együtt adhatunk; az adalékanyagok megválasztásánál ügyelni kell arra, hogy ezek ne fejtsenek ki kedvezőtlen hatást a bőrre. Az adalékanyagok elősegítik a készítmény előállítását, valamint a bőrre való felvitelét. A készítményeket különféle úton adhatjuk: így transzdermális készítményként, vagy kenőcs formájában. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói könnyebben oldódnak, mint a bázisok, ezért a sók alkalmasabbak a gyógyászati készítmények előállítására. Különösen előnyös, ha a gyógyászati készítményeket az adagolás megkönnyítésére kisebb dózis egységekben állítjuk elő, ahol minden egyes dózisegység a kívánt gyógyászati hatás biztosításához szükséges hatóanyagot tartalmazza. Jól adagolható dózisegységek állíthatók elő tabletta, drazsé, kapszula, por-tasak, injekciós-oldat vagy szuszpenzió formájában. A találmány szerinti vegyületeket bázis, savaddíciós só, piperazin — illetve homopiperazin — N-oxid és/vagy sztercoizomer formájában használjuk fel a kívánt analgetikus hatás biztosítására. A hatásos dózis értékét a biológiai vizsgálatok alapján állapíthatjuk meg. A hatóanyagot 0,1 mg/kg testtömeg és 250 mg/kg testtömeg közötti, előnyösen 0,5—50 mg/kg testtömeg közötti mennyiségben adjuk a kezelt betegeknek. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. A. Kiindulási anyagok előállítása 1. példa 300 rész hexahidro-lH-l,4-diazepinnek 900 rész metil-benzolla! készült oldatához 75 rész 3,6-diklórpiridazint adunk keverés közben. A reakcióelegyet vissza folyató hűtő alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk. A keletkezett terméket triklór-mctánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanol és etanol oldatban sósavas sóvá alakítjuk. A kapott sót leszűrjük, szárítjuk. 28 rész l-(6-klór-3-piridazinil)-hexahidro-lH-l,4- 1 diazepin-monohidro-kloridot kapunk. (1) Hozam: 22%. 4 Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyiile leket : 4-(6-klór-5-metil-3-piridazinil)-l-piperazin-karbonsavetil-észter; Op.: 132,2 °C (2); 5 hexahidro-l-(6-fenil-3-piridazinil)-lH-l,4-diazepin; (3) ; 3-klór-6-(3-meti!-l-pipcrazinil)-piridazin; Op.: 78,6 C (4) ; és 3-klór-6-(3,5-dimetil-l-piperazinil)-piridazin (6). 10 2. példa 22 rész 4-(6-klór-5-mcliÍ-3-piridazinil)-1-pipcrazin- 15 karbonsav-ctil-és/.tcrt, 28 rész kálium-hidroxidot és 160 rész l-butanolt egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd vizet adunk hozzá. A keletkezett végterméket triklór-mctánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, 20 szűrjük, majd bcpároljuk. Diizopropil-élcrt adunk a maradékhoz. A keletkezett terméket leszűrjük, szárítjuk; 17 rész 3-kiór-4-inetil-6-(l-piperazinil)-piridazint kapunk. Hozam: 100%; (7). 2b 3. példa 15,3 rész (E)-(3-klór-l-propenil)-benzolt, 12 rész 2- metil-piperazint, 28,5 rész nátrium-karbonátot és 225 30 rész N,N-dimetil-formamidot egy éjszakán át 65 °C hőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a keletkezett vegyületet diklór-mctánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton 35 tisztítjuk; ehhez szilikagélt alkalmazunk, eluálószerként triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk. A maradékot 2-propanolban sósavas sóvá alakítjuk. A kapott sót leszűrjük, szárítjuk; 8,27 40 rész (E)-3-metil-l-(3-fcnil-2-propcnil)-pipcrazin-dihidrokloridot kapunk. Hozam: 28,6%; Op.: 202 °C; (8). Hasonló módon állítjuk elő a dsz-(E)-2,5-dimetil-l-(3- fenil-2-propenil)-piperazint (5) is. 45 B. Végtermékek előállítása 4. példa 00 3,8 rész 3,6-diklór-piridazint, 4,1 rész l-(3-fenil-2-propenilj-piperazint, 6,4 rész nátrium-karbonátot és 180 rész N,N-dimetil-formamidot 65 °C hőmérsékleten egy éjszakán át kevertetünk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A kapott terméket leszűrjük, diklór-metánban 05 oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk; ehhez szilikagélt és eluálószerként triklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert clpárolog- 00 tatjuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk; 3,7 g (E)-3-klór- 6-[4-(3-fenil-2-propenil)-1 -piperazinilj-piridazint kapunk (1). Hozam: 58,8%. Op.: 129,0 °C. Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyü- 05 letet:
