195501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-szubsztituált piperazinil és -homopiperazinil)-piridazinok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 19.5 501 A találmány tárgya az (I) általános képle tű piperazinil-piridazin-származékok és e vegyületek piperazin- és homopiperazin- N-oxidjainak, valamint gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak előállítására szolgáló eljárás. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek; analgetikumként és köhögéscsillapító szerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 széiiatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy fenilcsoport, ni értéke 2 vagy 3, R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal a feltétellel, hogy R1 és R2 legalább egyike hidrogénatom, R5 jelentése aril-(2-6 szénatomos alkeuil)-csoport, nriI-(2—6 szénatomos alkinilj-csoport, vagy az alkilcsoporton egy hidroxil- vagy egy oxocsoportot tartalmazó aril-( 1—6 szénatomos alkilj-csoport; az arilcsoport jelentése adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxivagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy tienil- vagy naftilcsoport. A J. Med. Chem. 24, 59-63 (1983) számos lH-imidazolil-piperazint ismertet; az 55 583 számú európai közzétételi irat, a 4 110 450, a 4 104 385 és a 2 985 657 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások piperaziníl-, pirrolidinil- és piperidinil-csoporttal szubsztituált piridazin-származékokat ismertetnek közbenső termékként. Szintén közbenső termékként ismertetik a 9 655 számú európai közzétételi iratban a 3-klór-6-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-piridazint és az l-klór-4-(4-hidroxi-piperidino)-ftalazint. Számos adrenolitikus, antihisztamin vagy analgetikus hatású l-piperazinil-pirklazint írnak le az irodalomban. [J. Med. Chem. 6, 541-544 (1963), 8, 104-107(1965) és 15, 285-301 (1972)]. A találmány szerinti vegyületek eltérnek az ismert származékoktól, minthogy a piridazin csoporton lévő szubsztituensek eltérőek. Különbség mutatkozik ezenkívül az analgetikus és az antitussiv tulajdonságok tekintetében is. Az (I) általános képletben lévő szubsztituensek jelentésének értelmezésénél a halogén jelentése: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; az 1—6 szénatomos alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1—6 szénatomos szénhidrogéncsoport, így többek között meti!-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilesoport. A 2—6 szénatomos alkenilcsoportok közül megemlítjük a 2-propeniI-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-pentenil-csoportot; a 2—6 szénatomos alkinil-csoportok közül megemlítjük többek között a 2-propinil-, a 2-butinil-, 3-butinil-, 2-pentenilcsoportokat. R3 és R4 azonos vagy eltérő szénatomon, vagy a két nitrogénatomot összekötő — CmH2m vagy -CH2-CH2- csoporton helyezkedhet el. A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületek piperazin- és homopiperazin N-oxid származékainak előállítása is. A vegyületben egy vagy két nitrogénatomot lehet N-oxiddá alakítani. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben egy nitrogénatom van oxidált alakban. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösen azokat állítjuk elő, amelyekben R jelentése halogénatom, R5 jelentése 3-aril-2-propcnilcsoport, R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és m értéke 2. A találmány szerinti vegyületek közül legkedvezőbb hatással rendelkezik a 3-klór-6-[4-(3-fenil-2-propenil)l-piperazinil]-piridazin, valamint e vegyület gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sója és sztereoizomeijei. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyiileteket oly módon állítjuk elő, hogy (II) általános képletű amin-származékokat (III) általános képletű vegyülette! reagáltatunk; a műveleteket az N-alkilezési eljárások szerint hajtjuk végre. A reakciót az A reakcióvázlat szemlélteti, ahol a (III) általános képletben W jelentése könnyen leszakadó csoport, így például hidrogénatom, mint fluor, klór, bróm- vagy jód, vagy egy szulfoniloxicsoport, így metilszulfoniloxi-csoport vagy 4-mclil-fcnilszuifonil-oxi-csoport; 1-6 szénatomos alkil-oxi- vagy 1—6 szénatomos alkil-tiocsoport. A (11) és (111) általános képletű vegyületeket közömbös szerves oldószerben, így aromás szénhidrogénben mint például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol; rövidszénláncú alkalmiban, így például metanolban, etanolban, 1-butanolban; ketonban, így például 2-propanonban, 4-metiI-2-pentanonban; éterben, így például 1,4-dioxánban, dietil-éterben, tetrahídrofuránban; dipoláris aprotonos oldószerben, így például N,N-dimetil-formamidban (DMF), N,N-dimetil-acetamidban (DMA), dimetilszulfoxidban (DMSO) nitrobenzolban, vagy például l-metil-2-pirrolidonban reagáltatjuk. A reakció során felszabaduló savat előnyösen bázissal kötjük meg. Bázisként alkalmazhatunk alkálifém-karbonátot, vagy -hidrogén-karbonátot, nátrium-hidridet vagy valamely szerves bázist, így például N,N-dietil-etán-amint, vagy N-(l-metil-etil)-2-propán-avnint. Bizonyos esetekben előnyös ha jódsót, mint alkdli-metiljodidot adunk a reakcióelcgylicz. Az alkilczési reakciót végezhetjük oly módon is, hogy a reakciókomponenseket összekeverjük és/vagy megömlesztjük célszerűen egy bázis jelenlétében. A reakciósebesség növelésére célszerű a reakcíóelegyet melegíteni. Az (l) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, ha a (IV) általános képletű aminvegyületeket N-alkilezésnek vetjük alá; erre a célra (V) általános képletű vegyületeket használhatunk. A műveletet a (II) és (III) általános képletű vegyieteknél leírtak szerint végezzük. A reakciót a B reakcióvázlat mutatja be. Az (V) általános képletben W jelentése a fentiekben megadottal azonos. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 jelentése 3-aril-3-oxo-propil oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 1-aril-etanon-származékot (IV) általános képletű piperazinnal reagáltatjuk formaldehid vagy e vegyület polimer alakjának és oldószer jelenlétében. Oldószerként használhatunk például alkoholt, így metanolt, etanolt, 2-propanolt stb. Az (I) általános képletű vegyületek utólagos átalakítással további, az (I) általános képlet alá tartozó vegyületté alakíthatók át. így például az R5 helyében aril-oXo(1—6 szénatomos)alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képlet alá tartozó vegyületté alakíthatók, amelyek képletében Rs jelentése aril-hidroxi-(l-6 szénatomos)alkilcsoport; az átalakítást redukció útján, így például komplex fémhidriddel, mint 5 10 15 20 25 30 3E 40 45 50 55 60 65 2
