195500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin- 3,5-dikarbonsav-észterszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
3 195 500 4 előnyösen piridil-litium formában alkalmazzuk. A piridil-litiumot úgy állíthatjuk elő, hogy n-butil-litiumot és bróm-piridint, -35 °C hőmérsékleten reagáltatunk. A reakciót előnyösen egy inert oldószerben, mint például dictil-éterben vagy tetrahidrofuránban, -80 — - 35 °C hőmérsékleten, néhány perctől 1 órán át játszatjuk le. A (XIII) általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk (1) az. a)—d) eljárásokhoz, hasonlóan, vagy oly módon, hogy (2) egy (IX) és egy H0-(CH2)m0(C=0)-A-Hal általános képletű vegyületet, a képletekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk a e) eljárásban megadott körülmények között; (3) egy (XI) általános képletű vegyületet egy HOCO-A-Hal általános képletű vegyülettel, a képletekben R,, R2, X, n, m, A és Hal jelentése a fentiekben megadott, a f) eljárásban megadott körülmények között reagáltatunk. A fent ismertetett e)-g) eljárásokban a (IX), (XI) vagy (XIII) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazhatjuk a N-atomon védett formában is. A megfelelő reakció lejátszódása után a védőcsoportot eltávolítjuk. Védőcsoportként alkalmazhatunk például metoxi-metil-, vagy etoxi-metil-csoportot. Ezeket a védőcsoportokat ezután a reakció végén például hidrolízissel távolíthatjuk el. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal, mint például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsawal, oxálsawal, ecetsawal, citromsawal, maleinsavval vagy borkősavval savaddiciós sókká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati hatását a következő vizsgálattal határozzuk meg. 35—40 g testtömegű ddY vizsgálati egereknek szájon át adagoltuk a vizsgálandó vegyületeket. A beadagolás után egy órával a citrátos vért összegyűjtöttük. A PRP-t (vértest gazdag plazma) elkülönítettük. A mintához 12,5 pg/ml kollagént adtunk és aggregométerrel mértük a vértestek tömörülését. A folyékony reakcióelegyben 5 perc múlva keletkező thromboxane B2 mennyiségét (thromboxane A2 stabil metabolitja) RIA-módszerrel határoztuk meg. Az. eredményeket a thromboxane B2 (TXB2) képződésre gátló hatást %-ban kifejezve az 1. táblázatban foglaltuk össze. 1. táblázat Példa szerinti vegyület Dózis (mg/kg) TXB2 képződésének gátlása (%) 2. példa 30 43 100 72 6. példa 30 74 100 95 8. példa 30 60 100 72 1. táblázat folytatása Példa szerinti vegyület Dózis (mg/kg) txb2 kép/.ődcscnck gátlása Cá) 14. példa 30 52 100 83 1 (i. példa 30 75 100 94 Az. 1. táblázat eredményeiből jól látszik, hogy a taklmány szerinti eljárással előállított vegyületek a thromboxane A2 képződésére igen erős gátló hatást fejtenek ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hiperkinémiás hatásúak a koronáriás és vertebrális artériákra. Előnyük, hogy fenti hatásuk hosszú ideig t irt. Bár megnövelik a koronáriás artérián átáramló vér mennyiségét, de ugyanakkor a szívverést - előnyösen csak elenyésző mértékben növelik. Fenti hatásuk következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem csak mint értűgító hatású szerek, de az arterioszklerózis kezelésére is alkalmas szerek hatóanyagaként is használhatók. A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. A gyógyászati készítmények előállítása folyamán a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, a képletben R,, R2, R, X, m és n jelentése a fentiekben megadott, a gyógysz.erészctben szokásosan alkalmazott folyékony vagy szilárd hordozó-, és hígítóanyagokkal keverjük össze. Hordozóanyagként használhatunk például különböző kötőanyagokat, csúsztatószereket, emulgeálószereket. Példaként említjük a keményítőféléket, mint például burgonya-, búza-, kukorica-, és rizskeményítőt; a sz.aeharidokat, mint például laktózt, szacharózt, glükózt, mannitot es szorbitot; a cellulózokat, mint például kristályos cellulózt, kalcium-karboxi-eellulóz.t és helyettesített hidroxi-propil-cellulózt; szervetlen vegyületeket, mint például kálium-foszfátot, kalcium-szulfátot, kalcium-karbonátot és talkumot; kötőanyagokat, mint például zselatint, gumiarábikumot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont és hidroxi-propil-cellulózt; anionos felületaktív anyagokat, mint például karbonsav-monoglicerideket, szorbitán-zsírsav-észtereket, szacharóz-, és poliglicerin-zsírsavésztereket és poIi(oxi-etilén)-ket. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket különböző adagolható formára alakíthatjuk, mint például kúp, por, tabletta, granula, pasztilla, folyékony- vagy injektálható készítmény, szusz penzió. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket adagolhatjuk szájon át vagy párén terilisan, mint például intravénása, szublingválisan vagy a rectumon keresztül. Tovább tartó hatás elérésére előnyösebb a szájon át történő adagolás. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket 1 -500 mg/testtömeg kg/nap, előnyösen 50-200 mg/ testtömeg kg/nap dózisban adagolhatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
