195500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin- 3,5-dikarbonsav-észterszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
5 1 95 500 6 A vegyületek akut toxicitása (LD50) patkányok esetében szájon át történő adagolásnál (LD50) 300 mg/kg és intravénás adagolás esetén 30-50 mg/kg. 1. példa 5 2,6-Dimetil-4-(3-nitro-fcnil)-l ,4-dihidro-piridin-3,5- -dikarbonsav-3-metil-5-[2-^6- 1 -imidazolil)-hexanoiloxij-etilj-észter 1. 170 mg 6-bróm-hcxánsavat tartalmazó vízmentes 10 N,N-dimetil-formamid oldathoz hozzáadunk 200 mg N,N-karbonil-diimidazolt és a kapott reakcióelegyet 75 percen át szobahőmérsékleten keverte tjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldott 323 mg 1-metoxi- 15 metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5- -dikarbonsav-3-metil-5-(hidroxi-etil)-észtert és egy oldatot, amit úgy állítunk elő, hogy 74 mg 5077-os nátriumhidridet és N,N-dimetil-formamidot tartalmazó szuszpenzióba 116 mg imidazolt adunk. A kapott reakció- 20 elegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverte tjük. A reakcióelegybe ezután 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk be, majd a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot először telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 25 telített sóoldattal mossuk, ezután szárítjuk. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. 261 g (hozam: 58,177) 1 -metoxi-metil-2,6-dimetil-4- 30 -(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[2-£>-(l -imidazoli!)-hexanoil-oxi Jetii ]-észtert kapunk. halványsárga olajos anyag formájában. film ÍR spektrum p cm. 35 max 2936, 1735, 1695, 1640, 1526, 1348, 1 155,1070,750 1212, NMR-spektrum 5 (CDC13): 40 1.14-1.92 (6H, m,-(CH2)3-) 2.24 (2H, t. J=7Hz, -CH^COO) 2.50 (6H, s. -CH3 x 2 ) 3.28 (3H, s, -OCH3) 3.66 (3H, s, -COOCH3) 45 3.90 (2H, t,J=7.2Hz,-CHj-N ) 4.26 (4H. s, -COOCH2 CH2 .OCO ) 4.76 (2H,s,>N-CH2-0-) 50 5.12 (1H, s, C„-H) /=N 6.84, 6.92 (1H x 2, s x 2, -N I- ) H H Wl—H X “ “ 55 7.82 - 8.04 (2H,m {o)f 2 ) 2. 344 mg, a fenti 1. példa 1) lépésében ismertetett módon előállított reakcióterméket tetrahidrofuránban feloldjuk és az oldathoz 1,28 ml 6 n hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kapott reakcióelegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyből az oldószert kidesztilláljuk és a maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatlal meglúgosítjuk és kloroformmal extrahál-60 65 4 juk. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 211 g (hozam : 66,370 2,6-dimctil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-[2-^-( 1 -imidazolil )-hexanoil-oxij-ctilj-ész.tert kapunk, sárgás, viszkózus olaj formájában. film ÍR-spektrum p cm : max 3509, 3321, 3173, 2935, 1734, 1691, 1642, 1523,1502,1346,1208,1112,745 NMR-spektrum 6 (CDC13 ) : 1.10-1.90 (6H, m. -(CH2)3-) 2 27 2.34, 2.38 3.66 3.98 4.28 5.12 6.96. 7.08 7.52 7.68 8.02 8.15 (2H, t, J=6.6Hz, -CH2COO) (3H x 2, s x 2, -CH3 x 2) (3H, s, -COOCH3) /=N (2H, t,J=6.6Hz,-CH2-N ! 1 \=l (4H, s. -COOCH2CH2OCO-) (1H, s, C4-H) (1H x 2, s x 2, -N' H ■zH1 ■H NO, 2. példa 2,6 -DimetiI-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidro-piridin3,5- -dikerbonsav-3-etil-5-[2^4-[2-(l-imidazolil)-etoxi]-benzoil-oxi^-etil]-ész.ter 300 mg 4-[2-( l-imidazolil)-etoxi]-benzoesavat feloldunk vízmentes N,N-dimeti!-fonnamidban, majd az oldathoz 334 mg N,N -karbonil-diimidazolt adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 100 percen át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 656 mg 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-5-(2-hidroxi-etil)-észtert és 236 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]7-undecént (DBU) tartalmazó vízmentes N,N-dimetil-formamid-oldatot adagolunk be, majd a kapott reakcióelegyet 13 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldatból az oldószert kidesztilláljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. 75 mg (hozam: 96,277) 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3.5-dikar bonsav-3 -etil-5-[2-|4-[2-(l-imidazolil)-ctoxi]-benzoil-oxij-etil]-észtert kapunk színtelen amorf por formájában.
