195500. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin- 3,5-dikarbonsav-észterszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
A találmány szerinti eljárással új (I) általános képletíí 1,4-dihidropiridin-3,5 dikarbonsav-észter-származékokat állítunk elő, a képletben R jelentése imidazolil-, vagy piridinilesoport, Rí jelentése halogénatom, vagy nitro- vagy trifluor-metil-csoport, R2 jelentése 1 -4 szcnatomos alkilcsoport, X jelentése-CH= vagy-N-, A jelentése 3-12 szénatomos alkiléncsoport, (1) általános képletű csoport, a képletben B jelentése 1—4 s/.énatomos alkiléncsoport, vagy -0-(I —8 szénatomos alkilén)-csoport, (2) általános képletű csoport, a képletben R4 jelentése liidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy, (3) képletű csoport, m értéke 1, 2, vagy 3, n értéke 0, 1 vagy 2. Ismeretes, hogy bizonyos 1 s4-dihidropirídin-3,5-dikarbonsav-sz.ármazékok gyógyászati hatással, ezen belül is értágító hatással rendelkeznek. A technika állásából ismeretes különböző 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-származékok előállítása és hatásuk leírása. Így például Vater, W. és társai az. Arzneim. Forsch., 22, 1. (1972) irodalmi helyen a „nicardipine"és Taneka, T. és társai pedig az Arzneim. Forsch., 26, 2172 (1976) irodalmi helyen a „ciardipine" gyógyászati készítményeket ismertetik. Ezek a konvencionális 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-származ.ékok azonban számos olyan hátránnyal rendelkeznek, amelyek az eddiginél hatásosabb, újabb vegyületek kidolgozására ösztönöznek. Ügy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek kiváló gyógyászati hatással rendelkeznek. így a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek értágító és hiperkincmiás hatásúak, gátolják a vértestecskék aggregációját és a thromboxane A2 képződésére is gátló hatást fejtenek ki. Ezek alapján hatásosan alkalmazhatók értágító és vérnyomáscsökkentő hatású, valamint trombózisellenes és arteriosz.klerózis-ellenes hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaként. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, különösen az arterioszklerozis kezelésére használhatók, mivel a koszorúér fokozott vérellátását segítik elő és thromboxane A2 képződést gátló hatásúak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket összehasonlítva az ismert nifedipine és nicardipine gyógyászati készítményekkel, megállapítható, hogy azoknál előnyösebben alkalmazhatók, mivel hiperkinemiás hatásuk a szívkoszorúerekre és a csigolyái artériára tovább tart és ugyanakkor az alkalmazásuknál a szívverés nem fokozódik. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti a)-g) eljárásokkal állíthatjuk elő. A találmány szerinti a)—d) eljárás Hantzsch Pyridine Synthesis (Annalen der Chemie, 215, 1, 72 /1882/) vagy ennek módosított változata. Az (I) általános képletű vegyületek a)—d) eljárással történő előállítását az A D reakcióvázlattal jellemezzük. A reakcióegyenletekben előforduló általános képletekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott. Az A. reakcióvázlattal a Hantzsch-féle piridinszintézist, míg B. D. reakeióvázlatokkal ennek módosított változatait mutatjuk be. Az A.-D. reakcióvázlattal szemléltetett reakciókban a reagenseket oldószerben vagy anélkül 30-180 °C, előnyösebben 50-130 °C hőmérsékleten, 2—24 órán át melegítjük. Oldószerként használhatunk rövidszénláncú alkoholokat, mint például etanolt, propanolt, izopropanolt vagy n-butanolt; vagy halogénezett szénhidrogéneket, mint például kloroformot, diklór-etánt, triklór-etánt, benzolt vagy piridint. A találmány szerinti e) eljárással az (1) általános képletű vegyületeket az E. reakcióvázlattal szemléltetett reakcióegyenlet alapján egy (IX) és egy (X) általános képletű vegyület egymásrahatásával állíthatjuk elő, a képletben Rí , R2, R, A, X, n és m jelentése a fentiekben megadott. A reakciót végezhetjük oly módon is, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet N,N -karbonil-diimidazollal, majd ezután egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, egy inert oldószer jelenlétében. A reakció gyorsítására alkalmazhatunk például 1,8-diaza-biciklo-[5.4.0]-7-undecént (DBU), nátriumalkoholátot, vagy alkálifém-imidazolt. Inert oldószerként például tetrahidrofuránt, dioxánt, kloroformot, metilén-kloridot, N,N-dimetil-formamidot, vagy dimetil-szulfoxidot használhatunk. A reaktánsokat 1 —24 órán át szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten kevertetjük. A reakciót úgy is kivitelezhetjük, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet ismert módon, megfelelő savhalogeniddé alakítunk, majd egy kapott savhalogenidet reagáltatunk egy (X) általános képletű vegyülettel. A (IX) általános képletű kiindulási vegyületeket a Chem. Pharm. Bull., 27, 1426 (1979) irodalmi helyen ismertetik, előállításuk többféle eljárással történhet. A találmány szerinti f) eljárással az (I) általános képletű vegyületeket az F. reakcióvázlattal szemléltetett reakcióegyenlet alapján egy (XI) és egy (XII) általános képletű vegyület — a képletekben Rj, R2, R, A, X, n és m jelentése a fentiekben megadott — egymásrahatásával állíthatjuk elő. A reakciót egy inert oldószerben egy dehidratálószer, mint például diciklohexil-karbodiimid (DCC) jelenlétében végezhetjük. A reakció gyorsítására például 4-dimetil-amino-piridint, vagy 4-pirrolidino-piridint használhatunk. Egy másik lehetséges megoldás szerint egy (XI) általános képletű vegyületet egy imidazoliddal, amit egy (XII) általános képletű vegyület és N,N -karbomil-diimidazol reakciójával állítunk elő, reagáltatunk. A (XI) általános képletű kiindulási vegyületeket a fent ismertetett a)—d) eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő. A (XI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk oly módon is, hogy egy (IX) általános kcpletű vegyületet egy HO-(CH2 )nlOH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, az 0 eljárásnál ismertetett körülmények között. A találmány szerinti g) eljárással az (1) általános képletű vegyületeket a G. reakcióvázlattal szemléltetett reakcióegyenlet alapján egy (XIII) általános képletű vegyület és RH általános képlettel jellemzett imidazol vagy piridin reakciójával állíthatjuk elő, a képletekben R], R2, A, X, R, n és m jelentése a fentiekben megadott és Hal jelentése halogénatom. Az imidazolt előnyösen alkálifémsó formájában alkalmazzuk. A piridint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
