195499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-6-klór- 5,10-dihidro- 5-[1-metil- 4-piperidinil)-acetil]- 11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195 499 6 Olvadáspont: 175 °C (bomlik). Az elemanalízis eredményei (t%): C H Cl N számított 58,07 5,38 7,14 8,46 mért: 57,82 5,49 6,90 8,25 (A molekulatömeg: 496,45: az összegképlet: C2IH22ClN302 x 3/4 C4H606) példa (-)-6-klór-5,10-dihidro-5-[( l -meti!-4-piperidiniI)-acetil]-l 1 H-dibenzo[b,e][l ,4]-diazepin-l 1 -un előállítása A 2. példában leírtakhoz hasonlóan szabadítjuk fel a bázist (-)-6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metil-4-piperidinil) -acetil]-l 1 H-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-l l-on-D-(-)-tartarátból kiindulva. Olvadáspont: 112°C. [a]£,° = 165,6° (c = 0,79, kloroformban) 5. példa (-)-6-klór-5,10-dihidro-5-[( 1 -metil-4-piperidinil)-acetií]-l lH-dibenzo[b.e][l,4]diazepin-l l-on-D-(-)-tartarát előállítása Az 1. példa szerint kapott anyalúgból, amely a (-)enantiomert körülbelül 75 : 25 mólarányban feldúsultán tartalmazza, vizes kálium-karbonát-oldattal felszabadítjuk a bázist, majd D-(-)-borkősav hozzáadása után kétszer átkristályosítjuk forró etanolból. Ilyen módon 82%-os hozammal állítunk elő (-)-6-klór-5,10-dihidro-5- -[(l-metil-4-piperidinil)-acetil]-l lH-dibenzo[b,e][l ,4] diazepin-11 -on-D-(-)-tartarátot. Olvadáspont: 175 °C (bomlik). Összegképlet: C2 j H22C1N302 x 3/4 C4H606 Molekulatömeg: 496,45 Az. elemanalízis eredményei (t%): C H Cl N számított: 58,07 5,38 7,14 8,46 mert: 58,02 5,19 7,02 8,32 6. példa (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-acetil]-l lH-dibcnzo[b,e][l ,4]diazepin-l l-on-L-(+)-tartarát előállítása A 3. példa szerint kapott anyalúgból, amely a (+)enantiomert körülbelül 75 : 25 mólarányban feldúsultán tartalmazza, felszabadítjuk a bázist, majd forró etanolból L-(+)-borkősav jelenlétében végzett átkristályosítás után 86%-os hozammal kapjuk meg a (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[( 1 -nietiî-4-pi joerídinil)-acetíI ]-11 H-díbenz.o[b,e][l,4]diazepin-l 1-on-l-(+)-tartarátot. Olvadáspont: 175 °C (bomlik). Összegképlet: C21 H22C1N302 x 3/4 C4H6Ö6 Molekulatömeg: 496,45 Az elemanalízis eredményei (t%)............................... C H Cl N számított 58,07 5,38 7,14 8,47 mért: 57,91 5,12 6,80 8.09 7. példa Racemizálási kísérlet A 2. példa szerinti anyagot felhasználva nem tudtunk kimutatni semmiféle racemiz.álódást a (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[( 1 -metil-4-piperidinil)-acetil]-l 1 H-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-l 1-on esetében különböző pH értékek mellett (1 és 9 közötti pH-tartományban), különböző oldószerek (víz. glikol) alkalmazása mellett, 150°C-ig emelkedő hőmérsékleteken, 15 perces kísérlet után. A forgató képesség változatlan maradt és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálattal sem tudtunk kimutatni (-)-enantíomer-képződcst. A következőkben gyógyszeripari kiszerelési formák előállítására közlünk néhány példát: I. példa 0.5 mg (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[(]-metil-4-piperidi-nil)-acetil]-l lH-dibenzo[b,e][1.4]diazepin-l 1-ont tartalmazó tabletták készítése Egy tabletta összetétele:- hatóanyag 0,5 mg — tejcukor 126,5 mg — burgonyakeményítő 65,0 mg- magnézium-sztearát 2,0 mg 220,0 mg A tablettákat a következő módon állítjuk elő: A burgonyakeményítőből melegítéssel 10%-os nyakút állítunk elő. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük és az említett nyákkal együtt egy 1,5 mm-es lyukbőségű szitán keresztül granuláljuk. A granulátumot 45°-on szárítjuk, majd mégegyszer átdörzsöljük az említett szitán, öszszekeverjük magnézium-sztearáttal és tablettákat komprimálunk belőlük. A tabletták tömege: 220 mg A tabletták átmérője: 9 mm II. példa 0,5 mg (+)-6-k!ór-5,10-díhídro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-acetil]-l 1 H-dibenzo[b.e][l ,4]-diazepin-l 1-ont tartalmazó drazsék előállítása Az 1. példa szerint előállított tablettákat ismert eljárással bevonjuk. A bevonat lényegében cukorból és lalkumból áll. Az elkészített drazsékat méhviasz felhasználásával polírozzuk. A drazsék tömege : 300 mg. III. példa 0,2 mg (+)-6-klór-5,10-díhidro-5-[(l-metiI-4-píperidinil)-acetil]-l 1 H-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-l 1-on-hidrokloridot tartalmazó ampullák előállítása Egy ampulla a következő anyagokat tartalmazza:- hatóanyag 0,2 mg- nátrjum-klorid 8,0 mg- desztillált víz az 1 ml-hez szükséges mennyiségben A hatóanyagot es a nátrium-kloridot feloldjuk desztillált vízben, majd végül vízzel kiegészítjük az adott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
