195498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású kinolin-karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 1 95 498 6 A szilárd részt ctanollal. majd ezt követően dietilctcrrel mossuk. 1,04 g (82"'') cím szerinti termeket kapunk. Op.: 1 70 °C (bomlás). A fentiekkel analóg módon a következő vegyületekét állítjuk elő: (B) 1 -Et il-5,6,8-trifluor-l ,4-dihidro-7-(7-metil-2,7-diazaspirol[4,4]nonán-2-il)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav. Op. : 253—255 °C. fC) I-Etil-5,6,8-trifluor-l ,4-dihidro-7-[3-(metilamino-mctil) -l-pirrolidinil]-4-oxo-3-kinolin-karbonsav. Op.: 225-227 °C és (D) l-Etil-7-[3-(etilamino-metil)-l -pirrolidinil]-5,6,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav. Op.: 224-227 °C. 2. példa (A) 1-Ciklopropil-7-[-3-(etilamino-metil)-l-pirrolidinil]-5,6, 8-trifluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav 1.0 g (3,32 mmol) l-ciklopropil-5,6,7,8-tetraíluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 9 ml acetonitrillel készült oldatához 0,5 g (egy ekvivalens) 1,8-diazabiciklo[5,4,0]-undec-7-ént és 0,42 g N-etil-3-pirrolidinilmetánamin 3 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 60 °C-on melegítjük négy órán keresztül és 25 °C-on kevertetjük 18 órán át. A keveréket szűrjük és a szilárd anyagot dictiléterrel mossuk. így 1,12 g cím szerinti terméket állítunk elő. Op.: 247-248 °C. A fentiek szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: (B) l-Ciklopropil-5,6,8-trifluor-l ,4-dihidro-7-[3-(metilamino-metil)-l -pirrolidini!]-4-oxo-3-kindinkarbonsav. (C) 7-[3-AminometiI-l -pirrolidinilj-l -ciklopropil-5,6,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav. 3. példa 7-[3-Ainino-l -pirrolidinilj-l -ciklopropiI-5,6,8-trifluor-l ,4,-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav. 2.0 g (6,64 mmol) 1-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 10 ml acetonitrillcl készült oldatához 1,5 g (8,3 mmol) 3-t-butoxikarbonil-amino-pirrolidint és 1,01 g (6,64 mmol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undcc-7-ént adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertetjük, és két órán keresztül refluxoltatjuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és éterrel mossuk, majd 5 ml trifluorecetsavval kezeljük és 25 °C-on másfél órán át kevertetjük. A trifluorecetsavat eltávolítjuk és az elegyet vízben fölveszszük. A pH-t 7-re állítjuk és a szilárd anyagot szüljük és szárítjuk. 2,0 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 290-292 °C. A kiindulási anyagok előállítása (A) példa 2,3,4,5-Tetrafluor-nitrobenzol. 1 liter koncentrált kénsavhoz 5 °C-on 100 ml 1,2,3,4-tetrafluorbenzolt adtunk. Azután 100 ml 70%- 4 os salétromsav és 200 ml koncentrált kénsav elegyét adtuk lassan hozzá 0 °C-on. A reakcióelegyet egy órán át 0 °C-on majd egy óráig 25 °C-on kevertetjük. A keveréket jégre öntve tisztítottuk, majd diklórmetánnal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk és betöményítettük, 120 g sűrű maradékot kaptunk, amelyet vékonyrétegkromatográfiával vizsgáltunk. Ezt a terméket tisztítás nélkül használtuk a következő lépésben. (B) példa DietiI-2,3,4,5-tetraf]uor-anilino-metilén-malonát. 48,6 g (0,25 mol) 2,3,4,5-tetrafluor-l-nitrobenzol 500 ml 2-propanollal készült oldatához 3,0 g Raney nikkelt adtunk és hidrogéngázt vezettünk be 13. 789 52 x 103 Pa nyomásértéken. 19 óra elteltével a reakcióelegyben a túlnyomást megszüntettük és a reakcióelegyet 58 ml dietil-etoxi-metilén-malonát és 500 ml toluol elegyébe szűrtük. A toluolt három óra múltán kidesztilláltuk az elegyből. A maradékot pentánnal kezeltük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítve 62,5 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 115-116 °C. ( C) példa 5,6,7,8-Tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkar-bonsav-etilészter. 700 ml N,N-dimetilformamidhoz reflux alatti hő- • mérsékleten 62,5 g (187 mmol) dietil-2,3,4,5-tetrafluor-anilin-metilén-malonátot adtunk három részletben. 30 perc elteltével a reakcióelegyet lehűtöttük, dietiléterrel hígítottuk és szűrtük. A szilárd anyagot dietiléterrel mosva 40,4 g (74%) cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 282-283 °C. (D) példa 1 -etil-5,6,7,8-tetrafluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilészter 700 ml N,N-dimetilformamidban oldott 38,5 g (134 mmol) 5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilészterhez 37,15 g (két ekvivalens) kaliumkarbonátot és 50 ml (öt ekvivalens) etiljodidot adtunk. A reakcióelegyet 50 °C-ra melegítettük és élénken kevertettük egy éjszakán át. Az oldószert elkülönítettük és a maradékot vízzel és diklór-metánnal extraháltuk. A diklórmetános fázist szárítottuk (magnézium-szulfát felett) és betöményítettük. A maradékot dietiléterre] trituráltuk és 30,5 g anyagot kaptunk, amelyet etanolból átkristályosítottunk. Szűrés után 23,5 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 217—220 °C. (Ej példa 1 -Etil-5,6,7,8-tetrafluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav. 20 g (63 mmol) l-etil-5,6,7,8-tetrafluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilész.terhez 200 ml ecetsavat és 150 ml 6 N sósav és 70 ml víz, elegyét adtuk. A reakciót 100 °C-on két órán át folytattuk, majd az elegyet lehűtöttük, szűrtük, dietiléterrel mostuk, hogy 1 7 g cím szerinti terméket kapjunk. Op.: 229-230 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
