195498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású kinolin-karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 ] 95 498 8 (F) példa Pentafluor-benzoil-ecetsav-etilészter 20 g (0,094 mmol) pentafiuor-benzoesav 175 ml diklórmctánnal készült oldatához 9,0 ml (1,1 ekvivalens) oxalilkloridot és három csepp N.N-dimetilformamidot adtunk. A reakcióelcgyet egy éjszakán át állni hagytuk és betöményítettük. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban feloldottuk és a következő lépéshez; tisztítás nélkül felhasználtuk. 26 g (két ekvivalens) malonsav-monoetilészter 600 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 10° 0 °C-on 179 ml (négy ekvivalens) 2,2N n-butil-litiumot adtunk. Amikor a dianion kialakulás lezajlott, a reakcióelegyet -78 °C-ra hűtöttük és a korábban előállított savkloridot lassan hozzáadtuk. Amikor az adagolás befejeződött, a reakcióelegyet hagytuk felmelegedni -35 °C-ra és egy órán át kevertettük. 94 ml 2N sósav és 200 g jég elegyével tisztítottuk. Az egész elegyet extraháltuk diklórmetánnal és ezt az oldatot azután telített nátriumbikarbonáttal extraháltuk. A diklórmetánt szárítottuk és koncentráltuk. 14,3 g cím szerinti vegyületet kaptunk, amelyet könnyű sárga olajként izoláltunk oszlopkromatográfiával (toluol/hexán/ éter 6:3:1 arányú elegyével). (G) példa 2-(Pentafluorbenzoil)-3-ciklopropil-amino-akriIsav-etilészter 14 g (49,6 mmol) pentafluor-benzoilecetsav-etilészterhez 12,1 g ecetsavanhidridet és 10,9 trietil-orto-formiátot adtunk. A reakcióelegyet 150 °C-on 2,2 órán keresztül reflucáltattuk. Majd 80 °C-ra hűtöttük és 1,5 órán keresztül betöményítettük. Utána a reakcióelegyet 45 °C-ra hütöttük és 100 ml 2-propanolban oldott 2,83 g ciklopropilaminnal reagáltattuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertettük és töményítettük. A maradékot pentánnal kezeltük és a szilárd anyagot leszűrve 11,36 g cím szerinti terméket kaptunk halványsárga por alakjában. Op.: 85-86 °C. (H) példa l-Ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3- kinolinkarbonsav. 11,43 g (32,75 mmol) 2-(pentafluor-benzoil-3- -ciklopropil-amino-akrilsav-etilészter 250 ml dioxánnal készült oldatához 4,99 g 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-cn adtunk 85 °C-on. A reakcióelegyet kevertettük két órán keresztül, majd vízzel és dikló etánnal elválasztottuk. A diklórmetános fázist 1 N sósavval mostuk, szárítottuk cs aktívszénnel kezeltük. Az elegyet szűrtük, betöményítettük és oszlopkromatográfiával tisztítottuk (kloroform/hexán/2-propano! 6:3:1 arányú elegyével). 2,75 g terméket kaptunk, amelyet feloldottunk 40 ml ecetsav és 8 ml 2 N sósav elegyében. Két órán át 100 °C-on tartottuk, majd 10 ml vizet adtunk hozzá. A keveréket lehűtöttük és a szilárd anyagot leszűrve 2.5 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Op.:l 79-180 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállí- 5 tósóra. a képletben Z jelentése (3) vagy (4) általános képletű csoport n" értéke 0, 1 vagy 2, R2 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénig atomos cikloalkilcsoport: R3 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű vegyületet egy a Z csoportnak megfelelő, adott esetben amiig no- védőcsoportot tartalmazó (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — R2, R3 és n” jelentése a fenti és L jelentése egy könnyen leváló csoport, előnyösen fluor- vagy klóratom, és az adott esetber jelenlévő védó'csoportot lehasítjuk. 20 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletéber R2 jelentése etil- vagy ciklopropilcsoport, Z, R3 és n” jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 25 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése (4) általános képletű csoport és R3 hidrogénatomot, metilvagy etilcsoportot képvisel, R2 és n” az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási 30 anyagokat alkalmazzuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-[3-(aminonietil)-1 -pirrolidinil ]-1 -etil-5,6,8-trifluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3- -kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 35 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, l-etil-7-[3-(etilam:no-metil)-l-pirrolidinil]-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4- -oxo-3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-etil-7-[3-(l-me- 40 tilctil-amino-metil)-l-pirrolidinil]-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezre, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 7-[3-aminometil-45 -1-pirrolidinil]-l-ciklopropil-5,6,8-trifluor-l,4-dihidro--4-oxo-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, hogy 1-ciklopropil-7-[3-etilamino-metil)-l-pirrolidinil]-5,6,8-trifluot-l, 50 4-dihirdo-4-oxo-3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 7-[3-amino-lpiri olidinil]-l -ciklopropiI-5,6,8-trifluor-l ,4-dihidro4-55 oxo-3-kinolinkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a meglevő kiindulásii anyagokat alkalmazzuk. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyü-60 let antibakteriálisan hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozókkal keverjük össze. 2db. ábra 5
