195498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású kinolin-karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

3

I 95 498

4

ANTIBAKTERIÁLIS AKTIVITÁS IN VITRO Minimális gátló koncentráció (pg/ml)

Mikroorganizmus

A példa száma

1A

1B

IC

1D

2A

Enterobacter cloacae MA 2646

0,8

0,8

1,6

0,4

0,4

Escherichia coli Vogel

0,8

0,8

0,4

0,4

0,2

Klebsiella pneumoniae MGH—2

0,8

1,6

0,8

0,8

0,4

Proteus rettgeri M 771

3,1

6,3

6,3

0,8

1,6

Pseudomonas aeruginossa UI - 18

3,1

6,3

3,1

6,3

3,1

Staphylococues auereus H- 228

1,6

0.8

0,8

0,4

0,2

Staphylococcus aureus UC-76

0.8

0,2

0,06

0,013

0,025

Streptococcus faecalls MGH-2

0,8

1,6

0,8

0,2

0,2

Streptococcus pneumoniae SV—1

0,1

0,8

0,4

0,2

0,2

Streptococcus pyogenes C-203

0,1

1,6

0,2

0,2

0,1

külön megadjuk. Ezen csoportok képviselői a metil-.

más vizes oldatokat előállíthatjuk a hatóanyag vízben

etil-, propil-i-propil- és hasonló csoportok.

20 való oldásával és az oldathoz, színezőanyagokat, ízesítő-A találmány szerinti cikloalkil csoportok 3—6 szénanyagokat, stabilizáló

és viszkozitást szabályozó anyaatomosak lehetnek, például ciklopropil,

ciklobutil,

gokat adhatunk. Az orális felhasználásra alkalmas vizes

ciklopentil és ciklohexil.

A találmány szerinti vegyületek előállíthatok és széles körben alkalmazhatók orális és parentenális készít- 25 menyekként.

Szakember számára nyilvánvaló, hogy a következő készítmények hatóanyagként az (I) általános képletéi vegyilletet tartalmazhatják.

A jelen találmányban ismertetett vegyületekből elő- 30 állított gyógyászati készítmények gyógyászatiig elfogadható hordozói lehetnek folyékony vagy szilárd halmazállapotúak. A szilárd készítmények lehetnek porok, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák, ostyacsomagok vagy kúpok. A szilárd hordozó egy vagy 35 több anyagból állhat, így hígítókból, ízesítőkből, oldódást elősegítő anyagokból, nedvesítőkből,szuszpendáló szerekből, kötőanyagokból vagy a tabletta szétesését elősegítő anyagból, de lehet kapszulázó anyag is. A porokban a hordozó finoman porított szilárd anyag, 40 amely a hasonló módon porított hatóanyaggal össze van keverve. A tablettában a hatóanyagokat megfelelő arányban olyan hordozóval keverik össze, amely megfelelő kötőtulajdonságokkal rendelkezik, és megfelelő alakúra és méretűre formázható. A porok és tabletták 45 előnyösen 5-70" hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas szilárd hordozók: magnéziumkarbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metilcellulóz, Na-karboximetil-cellulóz, alacsony' olvadáspontú viasz, kakaóvaj és 50 hasonlók.

A gyógyszerkészítmények előállításába beleértendő a hatóanyag kapszulázása is oly módon, hogy a kapszulába vagy a tiszta hatóanyag vágy annak valamely' hordozóval alkotott keveréke kerülhet. Ugyanígy beleér- 55 tendők az ostyába csomagolt készítmények előállítása is. A tabletták, a porok, az ostyacsomagok és kapszulák mint szilárd készítmények orálisan alkalmazhatók.

A folyékony készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók és emulziók. Példaként említhetjük a vizes 60 vagy viz.es-propilénglikolos oldatokat parenterális injekciókhoz. Ezeknek az. oldatoknak biológiai' rendszerek számára elfogadhatónak kell lenniük (izotonicitás, pH stb.). A folyékony készítmények formálhatók vizes po- Iielilénglikol oldattal is. Az orális felhasználásra alkal- 65

sz rszpenziók úgy készíthetők, hogy a finoman porított hatóanyagot víz és viszkózus any'ag keverékével diszpergáljuk. Viszkózus anyagként használhatunk természetes vagy szintetikus gumit, gyantákat, metilcellulózt, Na-karboximetil-cellulózt és más ismert szuszpendálóanyagokat.

Előnyösen a gyógyászati készítmény egységcsomagolásban van. Ilyen formában a készítmény adagokra van osztva, amelyek megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, például csomagolt tablettákat, kapszulákat, fiolába vagy ampullába zárt porokat. Az egységnyi készítmény lehet kapszula, ostya vagy maga a tabletta, vagy ezek megfelelő becsomagolt mennyisége.

Az egységnyi készítményben a hatóanyag mennyisége 1 —100 mg lehet a speciális alkalmazásnak és a hatóanyag aktivitásának megfelelően.

A találmány szerinti gyógyászati eljárásban a hatóanyag kezdeti adagolása napi 3-40 mg/kg bakteriális fei tőzések terápiás kezelése esetében. A napi adagolás előnyös mennyisége 6 — 14 mg/kg. Az adagolás azonban változhat a beteg szükséglete, állapotának súlyossága és az alkalmazott vegyületek függvényében. Speciális esetben a pontos adagolás meghatározása szakember számára ismert módon történik. Általában a kezelés az optimálisnál kisebb adagokkal kezdődik. Azután az adagot fokozatosan emeljük, míg az adott körülmények mellett optimális hatást nem értünk el. Értelemszerűen a teljes napi adag kívánt esetben részletekre osztható.

Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti előállítási eljárást.

1. példa (A)

7-[3-Aminometil-l-pirrolidinil]-l-etiI-5,6,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-4-kinolin karbonsav

1,0 g (3,5 mmól) l-etil-5,6,7,8-tetrafiuor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 20 ml acetonitrillel késziát oldatához. 1,05 g (6,9 mmól) 1,8-diazabiciklo [5.4.0]-undec-7-ént és 0,35 g (3,5 mmól) 3-pirrolidin-metánamint adunk és az elegyet 45 °C-on 18 órán át kevertetjük, majd egy órán keresztül refluxáltatjuk. Az elegyet lehűtj ük, 50 ml dietiléterrel hígítjuk és szűrjük.

3