195498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású kinolin-karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195498 2 A találmány tárgya eljárás új antibakteriális szerek előállítására. A 106 489 számú európai szabadalmi leírás ismerteti a 6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-nafíiridin-3-karbonsavakat és 6,8-difluor-l ,4-dihidro-4-oxokinolin-4-karbonsavakat mint antibakteriális szereket. A jelen találmány a megfelelő 5,6,8-trifluor-kinoIinszármazékokra vonatkozik, amelyek értékes antibakteriális tulajdonságokkal rendelkeznek. Ennek megfelelően a jelen találmány eljárás az (1) általános képletéi vegyületek előállítására. A képletben Z jelentése (4) vagy (4) általános képletü csoport, n" értéke 0, 1 vagy 2; R‘ 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, R3 hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői azok, amelyeknek képletében R2 jelentése etil-csoport, valamint azok, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propilcsoport. A legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben n” 0 vagy 1, R2 etil- vagy ciklopropilcsoport és R3 hidrogénatom, metil- etil-, 1- vagy 2-propilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából — R2 és Z jelentése a fentiekben megadott — egy (11) általános képletü vegyületet egy, a Z csoportnak megfelelő (11a) vagy (11b) általános képletű aminnal reagáltatunk. A szubsztituensek jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott és Ljelentése egy könnyen leváló csoport, előnyösen fluor- vagy klóratom. A találmány kiterjed az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is, amelyek az (1) általános képletű vegyületet antibakteriálisan hatásos mennyiségben tartalmazzák gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokkal együtt. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (I) általános képletű vegyieteknek a (Illa) vagy (111b) általános képletü ciklikus aminnal való reagáltatásával. A reakció céljára a (Illa) vagy (Híb) képletű vegyülct amin-szubsztituensét kívánt esetben védőcsoporttal lehet ellátni, amely a reakciókörülmények között semleges. Védőcsoportként az alábbiak jöhetnek számításba: karbonsavak acilcsoportjai, így pl. formil, acetil, trifluoracetil; alkoxikarbonilcsoportok, mint pl. etoxikarbonil-, B-jód-etoxikarbonil; ariloxikarbonilcsoportok, mint a benziloxi-karbonol, p-metoxi-benzil-oxikarbonil-, fenoxi-karbonil-, szilil-csoportok, mint pl. trimetil-szilil-, továbbá tritil-, teírahidropiranil, viniloxîkarbonil-, o-nitrofenil-szulfenil-, difenil-foszfinil-, p-toluol-szulfenil- vagy benzilcsoport alkalmazható. A védőcsoport a (11) és (Illa) illetve (Illb) általános képletű vegyületek reagáltatása után leválasztható az adott területen jártas szakemberek számára ismert módon. Például az. etoxikarbonilcsoport leválasztható savas vagy lúgos hidrolízissel; a tritilcsoport eltávolítható hidrogenolizissel. A (II) és a megfelelő védőcsoporttal ellátott (Illa) vagy (Mb) általános képletű vegyületek reagáltathatók oldószer jelenlétében vagy anélkül, előnyösen magasabb hőmérsékleten elegendő időt hagyva a reakció teljes végbemenetelére. A reakció előnyösen valósítható meg savakceptor jelenlétében, így például alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonát vagy hidrogénkarbon nát, egy tercier amin, például trietilamin, piridin vagy pikolin jelenlétében. Más esetben a (lia) vagy (11b) általános képletű amin fölöslegét használhatjuk savakceptorként. A reakcióban alkalmazható oldószerek az alábbi semleges oldószerek közül kerülnek ki: acetonitril, tetralndrofurán, etanol, kloroform, dimetilszulfoxid, dimetilformamid, piridin, pikolin, víz és liasonlók. Oldószerclegyek is alkalmazhatók. A megfelelő reakcióhőmérsékletek 20° és 150 °C tartományba esnek, a magasabb hőmérséklet alkalmazása lehetővé teszi a reakcióidő csökkentését. A védőcsoport leválasztása egyaránt lehetséges az (I) általános képletű vegyület elkülönítése előtt vagy után. A (11) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy újak, és előállíthatok ismert kiindulási anyagúkból ismert módszerekkel. Például azok a (11) általános képletű vegyületek — amelyek képletében R2 cikloalkiltól eltérő jelentésű — előállíthatok a kereskedelemben kapható tetrafluorbenzolból. A tetrafluorbenzolt először nitráljuk és a nitrocsoportot amincsoporttá redukáljuk, majd a reakciótermék elkülönítése nélkül reagáttatjuk dietil-etoxi•metilén-malonátta! dietil-2,3,4,5-tetrafluoranilin-metilán-malonát előállítása céljából, amelyből melegítés hatására gyűrűzárással kapjuk az 5,6,7,8-tetrafluor-l,4- -iihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilésztert. Ezután a gyűrűt N alkilezzük és az észtert hidrolízisnek vetjük alá. Ily módon a megfelelő (II) általános képletű intermedierhez jutunk. A fentieket a példákban mutatjuk be. Más esetben, nevezetesen ha R2 jelentése cikloalkil, a (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a kereskedelemben kapható pentafluorbenzoesavból. A savat átalakítjuk benzoilecetsavetilészterré savkloridon keresztül. Az 1. reakcióvázlat szerinti (a) intermediert re lgáltatjuk ecetsavanhidriddel és trietilortoformiáttal, majd ezt követően a megfelelő cikloalkilaminnal, pl. ciklopropilaminnal és a kapott (b) képletű intermedier gyürűzárásával melegítéssel, bázis jelenlétében kapjuk a (II) általános képletnek megfelelő észtert, illetve hidrolízis után a szabad savat. Ezt a módszert az 1. reakdóvázlat szemlélteti és a példákban részletesen ismertetjük. ^ (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek ismertek és előállíthatok a 106 489 sz. közzétett európai szabadalmi leírásban foglaltak szerint. A találmány szerinti vegyületek antibakteriális aktivitást mutatnak Heifetz et ah: Antimicr. Agents and Chcmoth., 6, 124 (1974) mikrotitrálásos higítási módszerével vizsgálva, amelyre itt referenciaként hivatkozunk. A fenti hivatkozott módszer alkalmazásával a következő minimális gátló koncentráció értékeket (MIC, pg/ml-ben) mérték a találmány szerinti vegyületek esetében. A találmány szerinti vegyületek létezhetnek mind szohatált, mind nem szolvatált formában, beleértve a hidratált formát is. Általában a szolvatált forma, beleértve a hidratált formát is ugyanolyan jól megfelel a találmány szerinti célokra, mint a nemszolvatált forma. A találmány szerinti alkílcsoportok tartalmazhatnak mind egyenes, mind elágazó 1 -4 szénatomos szénláncokat. Ha a szénatomok száma több négynél, azt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
