195497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású kinolin-3-karbonsav-származékok előállítására
1 I 95 49 A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású kinolin-3-karbonsav-szánnazékok előállítására. A 899 399 sz. belga szabadalmi leírás egyes 7-piperazino-i -cikIopropiI-6,8-difIuor-l ,4-dihidro-4-o.\o-kinolin-3-karbonsavakat ír le. A 3 318 145 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat különböző 7-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin -3 -karbonsavakat ismertet. Az 106 489 sz.. európai szabadalmi leírás 7-gyűrűs amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-hididro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavakra vonatkozik. Valamennyi előbbi vegyület antibakteriális szerként használható. A leírtak szerint ezek úgy állíthatók elő', hogy egy (II) általános képletű vegyületben — e képletben RI jelentése hidrogénatom, vagy rövjdszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése 1—3 sz,énatomos alkíl- vagy 3—6 szénatomos cikloalkil-csoport — a 7-fluoratomot helyettesítéses reakcióban a megfelelő aminocsoporttal cserélik fel. A találmány tárgya: javított eljárás az, előbbiekben említett vegyületek előállítására oly módon, hogy egy cikloalkil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav egy rövidszénláncú alkilész.terét egy szililészterré alakítjuk át, amely közvetlenül felhasználható abban a helyettesítéses reakcióban, amelyben az amin a keresett végtermék keletkezése közben kisz.orítja a 7-fluoratomot. Ez a módszer jobb minőségű — tisztább — anyagot eredményez: segítségével lépések hagyhatók el, amennyiben a reakció egy edényzetben hajtható végre és gyakorlatilag kvantitatív kitermelést tesz lehetővé az l-cikloalkil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav-alkilészterből kiindulva. Ennek megfelelően a találmány tárgya: továbbfejlesztett eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására — e képletben A jelentése egy aminocsoporttal, 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal vagy (1—4 szénatomos alkil)-amino-(l ,4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített pirrolidincsoport vagy l,5-diaza-biciklo[2.2.1]-lhept-2- -il-csoport; R2 jelentése 3—6 szénatomos cikloalkil-csoport — oly módon, hogy (i) 1,0—3,0 egyenertéknyi jód-trialkil-szilánt közömbös oldószerben reagáltatunk egy (II) általános képletű vegyülettel — e képletben R2 jelentése az. előbbiekben meghatározott és Rj jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport — és a reakcióelegyet a reakció befejeződéséig 30-100 °C-on tartjuk, a trialkil-sz.ilil-észter keletkezése mellett; majd (ii) a trialkil-szilil-észterhez aprotikus oldószerben legalább 1 egyenertéknyi megfelelő amint adunk, mimellett aprotikus társ-oldószert alkalmazhatunk, és a reakcióelegyet 60—120 °C között tartjuk, a reakció befejeződéséig. A találmány leírásában az ,,alkil kifejezés általában egy 1 —4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportra vonatkozik, amilyen pl. az etil-, 1- vagy 2-propil-, és előnyösen a metil-csoport. A „cikloalkil kifejezés 3—6 tagú telített szénhidrogén csoportra vonatkozik, amilyen a ciklobutil-, ciklopentíh, ciklohexil- és előnyösen a ciklopropil-csoport. i Az. (1) általános képletű vegyületek Granr-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen egyaránt hatásos antibakteriális szerekként használhatók. A jód-trialkil-szilán az. alkilláncben 1 -3 szénatomot tartalmaz és előnyösen a jód-trimetil-szilánnal azonos. A jód-trialkil-szilánok a kereskedelemben hozzáférhetők vagy különböző ismert módon előállíthatok. Ilyen pl. a trialkil-szilil-bromid vagy -klorid alkálifém-jodiddal - pl. nátriumjodiddal - való kezelése megfelelő oldószerben, pl. acetonban. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló javított eljárás pl. a következők szerint folytatható le. A cikloalkil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-alkilésztert megfelelő közömbös oldószerben — pl. éterben, szénhidrogénben, acetonitrilben vagy halogénezett szénhidrogénben, előnyösen diklórmetánban vagy kloroformban — oldunk és az oldathoz 1,0—3,0 egyenertéknyi jód-trialkil-szilánt adunk, vízmentes körülmények között. A reakcióelegyet 30-100 °C-on tartjuk, amíg a kiindulási észter teljesen eltűnik, amint ez vékonyrétegkromatográfiával megállapítható. A reakcióelegyet lehűtjük és betöményítjük és a maradékot felvesszük valamilyen oldószerben, pl. acetonitrilben, N,N-dimetilformamidban, NN-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban vagy más aprotikus oldószerben. Egy másik megoldás szerint a kívánt oldószer közvetlenül hozzáadható, előzetes betöményítés nélkül. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 1,0—3,0 egyenértéknyi megfelelő, a 7. helyzetben kapcsolni kívánt amint. A keveréket 60-120 °C-on tartjuk, amíg a reakció befejeződik, amint ez vékonyrétegkromatográfia segítségével megállapítható. A reakcióelegyet lehűtjük. A szilárd anyagot szűrjük, tetszés szerinti közömbös oldószerrel mossuk és szárítjuk. így a keresett 7-helyettesített amino-cikloalkiI-6,8-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapjuk. A trialkil-szilil-észtert a helyettesítési reakció során felszabaduló fluorid ionok segítségével távolítjuk el. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai ismertek, vagy ha újak, ismert anyagokból ismert módon előállíthatok.. így az l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etilésztert a 899 399 sz. belga szabadalmi leírás vagy a 3 318 145 sz. NSZK- beli nyilvánosságrahozatali irat szerint előállítjuk elő. Egy másik megoldás szerint előállítható egy olyan reakciósorozattal, amely 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesavból indul ki. A 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesav nátriumsóját oxalílkloriddal reagáltatjuk és a terméket magnéziumforgács jelenlétében malonsav-dietilészterrel kondenzáltatjuk. így hidrolízis után a 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-ecetsav etilészterét kapjuk. Ezt a vegyületet viszont ortohangyasav-trietilészterrel és ecetsavanhidriddal, majd ciklopropilaminnal kezeljük. Így 2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-ecetsav-etiIésztert kapunk( amelyből ezután gyűrüzárással állítjuk elő a keresett kiindulási anyagot. A megfelelő metilésztert úgy állítjuk elő, hogy az előbbi reakciósorozatban malonsav-dimetilésztert használunk. Az alkalmazott helyettesített aminok ismert vegyületek vagy ismert kiindulási anyagokból a szokásos eljárásokkal vagy ezek változataival állíthatók elő. A D általános képletű 3-pirroIidino-metánaminok (R jelenté-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
