195497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású kinolin-3-karbonsav-származékok előállítására
3 195 497 4 se 1- 4 szénatomos alkil-csoport) pl. könnyen előállíthatok egy ismert kiindulási anyagból, az 5-o.\o-l-fenil-metil-3-pirrolidino-karbonsav-metilés/.terből (J. Org. Chem. 26 1519 1962), az. a) reakciósorozat segítségével. A találmány szerinti vegyületek nem-szolvatált és szolvatált alakban egyaránt előfordulhatnak, ideértve a hidratált alakokat is. A szolvatált alakok — ideértve a hidratált stb. alakokat is — általában egyenértékűek, a találmány céljai szempontjából a nem-szolvatált alakokkal. A következő, nem korlátozó jellegű példák a találmány szerinti vegyületek előállítására irányuló, a találmány szerinti kitüntetett eljárásokkal szemléltetik. 1. példa ]-CikIopropi]-7-[3-/etiIamino-meti1/-l -pirrolidinil/-6,8- -difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 1.0 g (3,4 mmól) l-cik!opropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihjdro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-metilésztert 25 ml diklórmetánban oldunk és az oldathozkevertetés mellett, szobahőmérsékleten 0,6 ml (0,8 g, 4,2 mmó!) jódtrimetil-szilánt adunk, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük fel és egy éjjelen át ke vertetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük le, betöményítjük és a maradékot 25 ml acetonitrilben felvesszük. A kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,1 g (8,5 mmól) N-etil-3-pirrolidin-metánamint. A keveréket visszafolyató hűtő alatt 4 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük le. A keletkezett csapadékot szűrjük és éterrel mossuk. 1,3 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk, o. p. 254,5-255,5 °C. Egy másik megoldás szerint l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etilészter alkalmazható a következők szerint. 1.0 g (3,2 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etilésztert 25 ml dikklórmetánban oldunk és az oldathoz kevertetés közben, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,6 ml (0,8 g, 4,2 mmól) jód-trimetil-szilánt. A reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük és egy éjjelen át kevertetjük. További 0,23 ml (1,6 mmól) jód-trimetil-szilánt adagolunk és a reakciót visszafolyatás közben további 24 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük,betöményítjük és a maradékot felvesszük 25 ml CH3CN-ben. A kapott oldathoz hozzáadunk 1,1 g (8,5 mmól) N-etil-3-pirrolidino-metánamint, nitrogén alatt. A keveréket visszafolyatásig melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 6 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük le. A szilárd anyagokat szűrjük és dietiléterrel mossuk. 1,1 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 255—256 °C. 2. példa 7-/3-amino-l-pirrolidinil/l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4--dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 1.0 g (3,4 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4- dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-metilésztert 25 ml diklórmetánben oldunk és az oldathoz — szobahőmérsékleten való kevertetés mellett, nitrogén atmoszférában - hozzáadunk 0,6 ml (0,8 g, 4,2 mmól) jód-trímetil-szilánt. A keveréket a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük és egy éjjelen át kevertetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük le, betöményítjük és a maradékot felvesszük 25 ml acetonitrilben. A kapott szuszpen/.ióhoz hozzáadjuk 1,6 g (8,5 mmól) 3-butoxikarbonilamino-pirrolidin-hidrogénkarbonát 10 ml acefonitrillel elkészített oldatát, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató iiűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre bűtjük le. A képződött csapadékot szűrjük, acetonitrillel és éterrel mossak; így 1,26 g (82%) 7-/3-butoxi-karbonil-amíno-l-pirrolidinil/-l-cikloporpil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, o.p. 228—230 °C. 1,26 g (2,80 mmól) 7-/3-butoxikarboniI-amino-l-pirrolidiníl/-1 -ciklopropil-6,8-difIuor-1,4-dihidro-4- -exo-kinolin-3-karbonsavat 25 ml trifluorecetsavban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten a gázfejlődés megszűnéséig kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 1,0 N nátriumhidroxidban oldjuk. Az oldatot vízzel 20 ml-re hígítjuk és a pH-t 6N sósavval 5,5-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd vízzel, etanollal és etiléterrel mossuk. A maradékot vákuumban szárítjuk, így 0,95 g (9771) cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 290—292 °C. 3. példa -1 -Ciklopropil-7-/2,5-diazobicik!o/2.2.1/hept-2-il/-6,8- -difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav ! ,0 g (3,4 mmól) l-cik]opropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihid]0-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-metilész.tert 25 ml diklórmetánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,6 ml (0,8 g, 4,2 mmól) jód-trimetil-szilánt, szobahőmérsékleten való kevertetés mellett, nitrogén-réteg alatt. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és kevertetjük. További 0,23 ml (1,6 mmól) jód-trimetil-szilánt adagolunk és az oldatot további 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékletre hú'tjük és betöményítjük. A maradékot 20 ml acetonitrilben felvesszük. Ehhez hozzáadjuk 2,2 g (8,5 mmó!) 2,5-diazabicikIo/2.2.1/heptán-dihidrobromid, 2,7 g (17,9 mmól) 1,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én és 20 ml acetonitril keverékét. A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A keletkezett csapadékot szűrjük, acetonitrillel és etiléterrel mossuk. Így 1,13 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 288-290 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására — e képletben A jelentése egy aminocsoporttal, 1 -6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal vagy (1-^4 szénatomos alkil)-amino(l —4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített pirrolidinocsoport, vagy 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]-hept-2- -il csoport; R2 jelentése 3—6 szénatomos cikloalkil-csoport — azzal jellemezre, hogy (i) egy jód-trialkil-szilánból 1,0-3,0 egyenértéknyi mennyiséget közömbös oldószerben egy (II) általános képletű vegyülettel — e képletben Rj jelentése az előbbiekben meghatározott és 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
