195496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású kinolin-3-karbonsavszármazékok előállítására
A találmány tárgya eljárás baktériumellenes hatású kinolin-3-karbonsav-származékok előállítására. A 899 399 sz. belga szabadalmi leírás egyes 7-piperazino-1 -ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavakat ír le. A 3 318 145 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat különböző 7-amíno-l -ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro4-oxo-kinoIin-3-karbonsavakat ismertet. A 106 489 sz. európai szabadalmi leírás 6-(gyűrűsamino)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavakra vonatkozik. Valamennyi előbbi vegyület antibakteriális szerként használható. A leírások szerint ezeket úgy állítják elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületben — e képletben Rj jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése 1—3 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport — a 7. helyzetű fluoratomot a megfelelő aminocsoporttal helyettesítik. A találmány szerinti eljárás célkitűzése, hogy jobb minőségű terméket eredményezzen, kisebb mértékű tisztítással, lépések elhagyásával »» annak következtében, hogy a reakció ugyanabban a berendezésben hajtható végre — és magasabb összkitermeléssel. A találmány tárgya tehát továbbfejlesztett eljárás ismert (1) általános képletű vegyületek előállítására — e képletben A jelentése egy aminocsoporttal vagy (1 —4 szénatomos alkil)-amino-(l—4 szénatomos alkil)csoporttal helyettesített pirrolidino- vagy 2,5- -diazabiciklo[2.2.1 ]-hept-2-il-csoport, és R2 jelentése 3—6 szénatomos cikloalkil-csoport - oly módon, hogy (i) egy nukleofil alkálifém vegyületet (1,0-3,0 egyenértéknyi mennyiségben) vízmentes közömbös oldószerben egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — amelyben R2 jelentése az előbbiekben meghatározott és R] jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport 0—150 °C hőmérsékleten, alkálifém-só keletkezése közben és kívánt esetben ezt a sót elkülönítjük; majd (ii) az elkülönített alkálifém-sóhoz, aprotikus oldószerben, vagy az alkálifém-sót tartalmazó oldathoz (amelyben egy aprotikus társ-oldószer is jelen van) in situ legalább egy egyenértéknyi mennyiségben hozzáadjuk a megfelelő amint és a reakcióelegyet a reakció befejeződéséig 60—120 °C közötti hőmérsékleten tartjuk; (iii) az oldószert eltávolítjuk és a szilárd maradékot vízzel, majd híg savval 5,5—7,5 pH értékre állítjuk be. A „cikloalkil’ kifejezés 3—6 szénatomos telített szénhidrogén gyűrűs csoportokat jelöl, amilyen pl. a ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és előnyösen cik- Iopropil-csoport. Mint az előzőekben jeleztük, az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális szerként használhatók mind Gram-pozitív, mind Gram-negativ baktériumokkal szemben. Egy nukleofil alkálifém vegyület pl. lítium-, nátrium-, vagy kálium-hidroxidot, -halogenideket — előnyösen - jodidot vagy -bromidot — vagy -trimetil-szilanotot jelent. Az. (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló javított eljárás pl. a következőképpen hajtható végre : o A megfelelő alkoholhoz 1,0-3,0 egyenértéknyi alkálifémet adunk és az elegyet visszafolyató hütő alatt forraljuk, amíg az alkűlifém-alkoxid képződése le nem zajlik. Egy másik megoldás szerint külön, előre előállított alkálifcm-alkoxidot alkalmazhatunk. Szobahőmérsékleten 1,0-3,0 egyenértéknyi vizet adagolunk az. alkálifémhidroxid képződésének megindítására. Ez a reakció ugyanabban az. alkoholban mint oldószerben, vagy egy közömbös oldószerben — így dioxánban, tet• ahidrofuránban, diglimben stb — végezhető eh A keveréket 0—20 °C-ra hűtjük és l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil- vagy metilésztert adunk hozzá az előbbi alkoholban, egy közömbös oldószerben vagy oldószer nélkül. A keveréket fokozatosan 25-80 öC-ra melegítjük fel. A reakciót addig folytatjuk, amíg a kiindulási észter teljesen eltűnik, amint ez vékonyrétegkromatográfiával meghatározható. Ezután az. oldószereket eltávolítjuk, az l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-alkálifémsót elkülönítjük és a következő lépéshez használjuk fel. Egy másik megoldás szerint a keverékhez in situ egy társ-oldószert — így N,N-dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, acetonitrilt vagy más hasonló aprotikus oldószert - adunk és így használjuk fe! a következő lépéshez. Egy további megoldás szerint más nukleofil vegyületek használhatók az alkálifémsóknak közvetlenül az észterekből történő előállításához. Így pl. egy l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-alkáliésztert pl. litiumjodiddal kezelhetünk egy közömbös oldószerben (amilyen pl. a piridin, kolídín, N,N-dimetiI-formamid vagy dimetilszulfoxid) 100-150 °C hőmérsékleten, vagy nátrium- vagy kálium-trimetil-szilanoláttal (Na-OSiMe3 vagy KOSiMe3) éteres vagy klórozott szénhidrogén típusú oldószerben. Mint az előbbiekben leírtuk, az ezekkel az eljárásokkal előállított sók a szokásos módon elkülöníthetők vagy in situ felhasználhatók a következő lépésben. Az l-ciklopropil-6,7,8-trifiuor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-alkálifémsóhoz, a megfelelő aprotikus oldószerben (amilyen pl. az N,N-dimetil-formamid, N.N-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril stb. vagy ezek elegye) szuszpendálva, vagy az említett alkálifémsót tartalmazó, a társ-oldószerrel előállított eJegyhez legalább Ï, előnyösen 1,0—2,0 egyenértéknyi mennyiségben hozzáadjuk a megfelelő amint, amelyet a 7. helyzetbe be kívánunk vinni. A keveréket 60—120 °C-on tartjuk, amíg a reakció befejeződik; ezt vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel állapítjuk meg. Az oldószereket eltávolítjuk és a maradékot vízzel elegyítjük. Ezután az oldatot vagy szuszpenziót, amelynek pH-ja 8—11,5, híg savval - pl. 0,3—2N sósavval vagy kénsavval, vagy híg ecetsawal — pH 5,5-7,5-re savanyítjuk meg. A szilárd anyagokat szűrjük, tetszés szerinti közömbös oldószerrel mossuk és szárítjuk. Így a keresett 7-helyettesített amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapjuk. Az alkilésztert, alkoholátot és az alkoholos oldószert előnyösen egymással összehangolva választjuk meg az adott szintézis úthoz. Előnyösen 1 —3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat (amilyen pl. a metil-, etil-, n-propil- vagy izopropib), és a megfelelő alkoholátokat és alkoholokat alkalmazzuk. Alkálifémként előnyösen lítiumot, nátriumot vagy káliumot alkalmazunk. sí 95 496 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
