195496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes hatású kinolin-3-karbonsavszármazékok előállítására
3 195 496 4 A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai ismertek, vagy lia újak, ismert kiindulási anyagokból állíthatók elő. így pl. az 1 -ciklopropj]-6,7,8-trif]uor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-karbonsav-etilésztert a 899.399 sz. belga szabadalmi leírás vagy a 3.318.145 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat szerint állítjuk elő. Az előállítás történhet egy olyan reakciósorozattal is, amely 2.3.4.5- tetrafluor-benzoesavból indul ki. A 2,3,4,5-tetrafluor-bcnzoesav-nátriumsót oxalilkloriddal reagáltatjuk és a terméket magnézium forgács jelenlétében malonsav-dietilészterrel kondenzáltatjuk. Hidrolízis után 2.3.4.5- tetrafluor-benzoil-ecetsav-etilészter kapunk.Ezt a vegyiiletet ortohangyasav-trietilészterrel és ecetsavanhidriddel, majd ciklopropilaminnal kezeljük. így 2-/ /2,3,4,5-tetrafluor-benzoil/-3-ciklopropilamino-akrilsav-etilészterhez jutunk, amellyel gyűrűzárást hajtunk végre. így a keresett kiindulási anyagot kapjuk. A megfelelő metilésztert úgy állítjuk elő, hogy az előbbi reakciósorozatban malonsav-dinietil-észtert használunk. A reakcióhoz használt helyettesített aminok ismert vegyületek vagy ismert kiindulási anyagokból a szokásos eljárásokkal vagy ezek változataival előállíthatok, így pl. a D általános képletű 3-pirrolidino-metánanrinok - R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — könnyen ■ előállíthatok egy ismert kiindulási anyagból, az 5-oxo-1 -(fenil-metil)-3-pirrolidin-3-karbonsav-metilészterbő! (J. Org. Chem. 25, 1519, 1961) az a) reakcióvázlat szerint. A találmány szerinti vegyületek nem-szolvatált és szolvatált alakban egyaránt előfordulhatnak, ideértve a hidratált alakokat. A szolvatált alakok - ideértve a hidratált stb. alakokat — a találmány céljai szempontjából egyenértékűek a nem-szolvatált alakokkal. A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítására irányuló, a találmány szerinti kitüntetett eljárásokat mutatják be. 1. példa l-Ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav-nátriumsó A. eljárás 111 mg (0,0048 g-atom) fém nátriumot 2 ml etanol és 1 5 ml dioxán elegyében oldunk és a keverékhez hozzáadunk-25 °C-on — 87 mg (4,8 mmól) vizet. 15 perc elteltével az elegyet 10 °C-ra hűtjük le és hozzáadunk 1,0 g (3,2 mmól) 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbunsav-etilésztert, 5 ml dioxánban szuszpendálva. Az elegyet 15 percen át 20 °C-on keverte tjük és a hőmérsékletet fokozatosan 35 °C-ra emeljük. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés arra mutat, hogy a reakció 2 óra alatt befejeződik. Az oldószert vákuumban eltávolítva 0,72 g (75%) 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-nátriumsót kapunk, o.p. 285 °C felett (fokozatos bomlással). B. eljárás 1,0 g (3,2 mmól) 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etilésztert kloroformban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,43 g (1,2 egyenértéknyi) nátrium-trimetil-szilanolátot. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd betöményítjük. A szilárd anyagot éterrel mossuk és összegyűjt ük. 0,98 g(100%) cím szerinti vegyülétet kapunk, o.p. 290°C felett (fokozatos bomlással). 2. példa 1 -Ciklopropil-6.7,8-triflnor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- -karbonsav-káliumsó A. eljárás 250 ml (0,0063 g-atom) fém káliumot 5 ml metanol és 25 ml dioxán elegyében oldunk és 25 °C-on hozzáadunk 116 mg (6,4 mmól) vizet. 15 perc elteltével a keveréket 0 °C-ra hűtjük és szilárd anyag alakjában hozzáadunk 0,95 g (3,2 mmól) 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-metilésztert. Az elegyet 15 percen át 0 °C-on kevertetjük és fokozatosan 35 °C-ra melegítjük fel. A reakció 2 óra alatt lezajlik. Az oldószert vákuumban eltávolítva 0,78 g (75%) 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihjdro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-káliumsót kapunk, o. p. 275 °C felett (fokozatos bomlás közben). B. eljárás 1,0 g (3,2 mmól) 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4- -Jihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etilésztert 20 ml diklórmetánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,48 g (3,7 mmól) kálium-trimetil-szilanolátot. Az elegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadunk további 0,48 g kálium-trimetil-szilanolátot. A reakciót további 2 óra'n át folytatjuk. A csapadékot szűrjük és éterrel mossuk. 0,96 g (93?<) nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 300 °C felett. példa Az 1 -ciklopropil-7-[3-/ctilamino/-metil-l-pirrolidinil]-6, ,8-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása A. Eljárás 150 mg (0,47 mmól) 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4- -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-nátriumsót 15 ml száraz acetonitrilben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 76 mg (1,2 egyenérték) N-etil-3-pirrolidino-metánamint 3,5 ml acetonitrilben szuszpendálva. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadunk 5 ml N,\-dimetil-formamidot. A reakcióelegyet további 8,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd betöményítjük. A maradékot vízzel keverjük össze; így pH 11,0 értékű könnyű szuszpenziót kapunk. A keverék pH-ját híg sósavval 6,8-ra állítjuk be. Avoluminózus szilárd anyagot szűrjük,éterrel mossuk és szárítjuk. 170 mg (88%) 1-ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-kárbonsavat kapunk, o.p. 256-258 °C. Azonos körülmények között, de az 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav-káliumsójából kiindulva 149 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 256-258 °C. B. eljárás Alternatív megoldásként a következő eljárást alkal-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
