195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 195 492 28 25. példa 2-[(o-Metoxi-fcnoxi)-metil\5,5-dimetil-4-karboxi-tiazolidin előállítása 0.45 g pcnicillamin (3-merkapto-D-valin) 20 ml ctanollal készült oldatához 0.45 g 2-(o-metoxi-fenoxi)-etanal 10 ml etanollal kcs/.ült oldatát és néhány csepp ecetsavat adunk, a rcakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet vákuumban kis térfogatra bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és ctil-acetáttal extraháljuk. A szokásos feldolgozás után a maradékként kapott olajat etanolból kristályosítva cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 136-138 °C. A fentiek szerint eljárva, kiindulási anyagként 3- -merkapto-D-valin-etil-észtert használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 2- [(o-metoxi-fenoxi)-metil]-5,5-dimetil-4-(etoxi-karbonilj-tiazolidin. [aj^ = +13° (metanol), és 3- (acetil-tio-acetiI)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-meti]]-,5,5-dimetil-4-(etoxi-karbonil)-tiazolidin, [ajß =+ 24° (metanol). 26. példa a) 3-(Klór-acetil)-2-[(o-metoxi-fe)ioxi)-metil\tia:olidin-1 -szulfoxid előállítása 7 g 3-(klór-acetiI)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin etil-acetátos, 0 °C-ra hűtött oldatához. 41 ml 66,5 mg;ml koncentrációjú, etil-acetátos monoperftálsavoldatot adunk, keverés közben. Két óra múlva az elegyet 5/f-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vizes nátrium-szulfit-oldattal, ó'/í-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az. oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítva 5,62 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 127—128 °C. b) 3-(Acetil-tio-acetil)-2-[(o-metoxi-feno.xi)-inetil]-tiazoUdin-l-szulfoxid előállítása 4,68 g a) lépésben kapott vegyület 40 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten, keverés közben 2 g vízmentes kálium-tioacetáttal reagáltatjuk. A szokásos feldolgozás után cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 112-114 °C. 27. példa A 22. példa szerint eljárva, de 3-(klór-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiaz.olidin-l -szulfoxidot használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 3-(benzoil-tio-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin-1 -szulfoxid. olvadáspontja 110—112 °C. 3-[(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-tio-acetil]-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin-l -szulfoxid, olvadáspontja 122—124 °C. 28. példa a) 3-[(Imidazol-1 -il)-acetil]-2-\(o-mctoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin előállítása 5,8 g 3-(klór-acetil)-2-[(o-mctoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin 35 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben 3.58 g imidazolil-nátriumot adunk. Egy óra múlva az elegyet 200 ml jeges vízbe öntjük és a kivált olajat 3 x 30 ml ctil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a nyers maradékot rövid, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és metanol 85 : 15 arányú elegyévcl végezzük. 5.1 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. b) 3-[(Imidazol-l-il)-aceril]-2-[(o-mctoxi-J'cnoxi)-metil]-tiazolidin-nitrát előállítása Az a) lépésben kapott vegyület 25 ml izopropanollal és 35 ml dietil-éterrel készült oldatát 2,1 ml 7,7 n vizes salétromsavoldattal kezeljük. Két óra múlva a kristályos csapadékot leszűrjük, 30 ml dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A cím szerinti termék olvadáspontja 1 39-140 °C. 29. példa 3-[(4 -Metil-piperazin-1 -il)-acctil\2-\(o-metoxi-fenoxi)-nietiI]-riazolidii> - hidrogén-klorid előállítása 8 g 3-klór-acetiI)-2-[(o-nietoxi-fenoxi)-metil]-tiaz.olidin 48 ml acetonitrillel készült, kevert oldatához. 3.8 g kálium-karbonátot és 3,2 g N-mctil-piperazint adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldószxrfelesleget vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szokásos feldolgozás után 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formájában, színtelen olajként. A vegyületet hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, olvadáspontja 2-nropanolból végzett átkristályosítás után 212—214 ÓC. 30. példa A 29. példa szerint eljárva, aminként morfolint. piperidint, N-(m-klór-fenil)-piperaz.int, N-fenil-piperazint használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 3-(morfolino-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil j-tiazolidin-hidrogén-klorid olvadáspontja 88-88,5 °C, 3-(piperidino-aceti])-2-[(o-nictuxi-fenoxi)-metil]-tiaz.olidin, színtelen olaj. hidrogén-klorid-sójának olvadáspontja 90-92 °C. 3-[4 -(m-klór-fenil)-piperazin-r-il-acetil]-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin. színtelen olaj, bisz(metánszulfonát)-sójának olvadáspontja 60 ÜC, bisz(hidrogén-klorid)-sójának olvadáspontja -178- I80°C. 3-(4 -fenil-piperaz.in-r-il-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metilj-tiazolidin, olvadáspontja 52-54 °C, hidrogén-klorid-sójának olvadáspontja 134—136 °C. 31. példa 3-[( 4 -Metil-piperazin-1 ’ -il)-acetil-tio-acetil\2- [(o-metoxi-fenoxi)-mctil]-tiazolidm és di(hidrogén-kloridj-sójának előállítása 1,73 g N-metil-piperazino-ecetsav és 1,52 ml trietilantin diklór-nietános. hűtött oldatához 1,44 ml izobutil-klór-formiát 6 ml diklór-metánnal készült oldatát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
