195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

adjuk. A reakcióclegyet -10 °C-on 45 percen a't keverjük, majd hozzáadunk 3,4 g 3-( merkapto-acetil)-2-[(o-nictoxi-fenoxij-metilj-tiazolidint 10 ml diklór-metán-. ban oldva. Az elegyet 45 percen át -10 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük.

A szokásos feldolgozás után cím szerinti termeket kapunk, maró olaj formájában.

4,78 g fent kapott vegyületet 25 ml acetonban oldunk. majd az oldatot hidrogén-klorid-gáz.z.al kezeljük. A cím szerinti vegyület di(hidrogcn-klorid)-sója az oldatból kicsapódik, olvadáspontja 178 -180 °C.

A fenti eljárással, morfolino-ecetsavat, 4-(m-klór-fcnil)-piperazino-ecetsavat, illetve N,N-dimetil-amjno-ecet savat használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket : 3-[(l-morfolil)-acetil-tio-acetil]-2-[(o-metoxi-fenoxi)metilj-tiazolidin, hidrogén-klorid-só formájában, olvadáspontja 165- 168 °C, 3-(dietil-amino-acetil-tio-acetil)-2-[(o-meto.\i-fenoxi)-metilj-tiazolidin, hidrogén-klorid-só formájában, olvadáspontja 142-150 °C. és 3-[4 -(m-klór-fenil)-piperazino-acetil-tio-acetil]-2-[(o-metoxi-feno.\i)-metil]-tiaz.olidin. hidrogén-klorid-só formájában,

olvadáspontja 182-186 °C.

32. példa

a) 3-(a-Bróm-propioml)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil\tiazolidin előállítása

2 g 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin, 1,35 ml trimetil-amin és 30 ml metilén-klorid elegyéhez. 0—5 °C-on cseppenként 0.97 ml a-bróm-propioníl-kloridot adunk 15 ml metilén-kloridban. Egy óra múlva az elegyet vízzel mossuk és a szokásos módon feldolgozzuk. Színtelen olaj formájában cím szerinti terméket kapunk.

bJ3-(a-Acctiltio-propionil)-2-[(o-metoxi-fcnoxi)-inetil]-tiasolidin elóállílása

Az a) lépésben kapott vegyületet 1,8 g kálium-tioacctáttal reagáltatjuk, 15 ml acetonban. A szokásos feldolgozás után 1,8 g cím szerinti terméket kapunk, nem kristályosítható olaj formájában. A fenti anyagot 2 hónapon át -20 °C-on tartva néhány kristálygócot találunk. Dietil-éterből végzett további kristályosítással 0,83 g diasztereomer-párt (SS.RR) kapunk, olvadáspontja 101 -102 °C, és egy nem kristályosítható olajat (SR,RS). Noha az aszimmetriás szénatom abszolút konfigurációját H—NMR-spcktruma alapján határoztuk meg, azt sem tekinthetjük teljesen bizonyítottnak.

33. példa

3-(a-Acctiltio-acetil)-2-[(o-inetoxi-fenoxi)-mctil\ -tiazo Ildin előállítása

5 g 2-[(o-meto.\i-fenoxi)-metil]-tiazolidin 25 ml piridinnel készült oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten 2,93 g acetil-tio-acetil-kloríddal reagáltatjuk. A reakcióclegyet 2 n kénsavoldattal hígítjuk, és dictil-cterrel extraháljuk. A szokásos feldolgozás után cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 62—64 °C.

A fenti eljárás szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:

2-[(o-etoxí-fenoxi)-mctil]-3-(acetil-tio-acetil)-tiazolidint;

16

: 30

2-[fo-alliloxi-fenoxi)-metil]-3-(acetil-tio-acetiI Miazolidint.

2- [(o-propargiloxi-fenoxi)-metil]-3-(acetiI-tio-acetil)-tia-zolidint és

---karboxi-2-[( o-metoxi-fenil-tio)-meti!]-3-(acetil-tio-aceti!)-tiazolidint,

[a]^ = -39 0 (metanol).

34. példa

3-Metilszu!fonil-2-[(o-metoxi-fc?ioxi)-metil}-tiazolidin előállítása

1,83 g 2-[o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazoHdin 6 ml pir dinnel készült oldatát szobahőmérsékleten 1,2 g mctinszulfonil-kloriddal kezeljük. 4 óra múlva az elegyet

2 n kénsawal hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A s'okásos feldolgozás után 2,2 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 118-120°C.

35. példa

A 34. példában leírtak szerint eljárva, de acilezőszerként p-toluolszulfonsavkloridot, benzolszulfonil-kloridot, ecetsavanhidridet, trifluor-ecetsavanhidridet, borostyánkősavanhidridet, glutársavanhidridet, ciklopropl-karbonil-kloridot, etoxalil-kloridot használva állítja k elő az alábbi vegyületeket: 3{p-tolü-szulfonil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidint,

olvadáspontja 131—133 °C,

3 (feníl-szulfonil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidint,

olvadáspontja 124 — 126 °C,

3 acetil-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidint, olvadáspontja 84—85 °C,

3- trifluoracetiI-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidint,

olvadáspontja 78—81 °C,

3 (3 -karboxi-propioniI)-2-[(’o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidint,

olvadáspontja 122 — 124 °C,

3-(4 -karboxi-butiroil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidint,

olvadáspontja 122—124 °C 3-etoxalil-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidint, olvadáspontja 88—91 °C, és 3-,ciklopropil-karbonil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidint,

olvadáspontja 82—83 °C.

36. példa

2-[(o-Metoxi-fenoxi )-mctil]-3-(2’-bróm-2 -metil-propionilj-tiazolidin előállítása

0,9 g 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidint 5 ml pirinnben 0,54 ml a-bróm-izobutiroil-kloriddal reagáltatu ik, 0°C-on 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül. Cím szerinti terméket kapunk, olaj firmájában. ,

H -NMR-spektrum: 1,6 (6H, 2s, CER-CfCEU 1-Br).

3,5 (3H, s, -OCH3).

37. példa

a) 2-[(o-Mctoxi-fenil-tioJ-mctil]-tiazolidin előállítása

6.2 g a-(o-metoxi-fenil-tio)-etanal-dimetil-acetál,4,6g

'5 46,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65