195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 1 95 492 26 19. példa 3-fa-Klúracctil)-2-[fu-mctoxi-fcnaxiJ-i)ictil]-tiazolídin előállítása 100 g 2-[(o-meto.\i-fenoxi)-metil]-tia/.olidin 250 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát 10 °C-ra hűtjük és keverés közben 68 ml trictil-amint, és cseppenként 36,2 ml a-klór-acetil-klorid 50 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyct 1 óra múlva vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Propán-2-olból átkristályosítva 100 g cím szerinti termeket kapunk, olvadáspontja 87-88 °C. 20. példa 2- [o-Metoxi-fcnoxi)-?netil]-3-(acetil-tio-acetil)-tiazolidin előállítása 15 g 2-[(o-metoxi-feno.\i)-metil]-tiaz.olidin 75 ml acetonnal készült, 10 °C-ra hűtött oldatához 10,5 ml trietil-amint és cseppenként 5,8 ml a-klór-acetil-klorid 15 ml acetonnal készült oldatát adjuk keverés közben. Két óra múlva 35,4 g kálium-tioacetátot adunk az elegyhez, és két órán át továbbkeverjük, majd 250 ml jeges vízbe öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük és etanolból kristályosítjuk. 19,8 g cím szerinti terméket kapunk, 817c hozammal, olvadáspontja 89—91 °C. 21. példa 3- (a-Jód-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin előállítása 6 g 3-(a-klór-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiaz.olidin 80 ml acetonnal készült oldatát 5 g nátrium-jodid jelenlétében 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 400 ml jeges vízbe öntjük. A csapadékot összegyűjtjük, mctilén-kloridban oldjuk, vízzel, 57í-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 2 n nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szokásos feldolgozás után a maradékot acetonból és izopropanolból kristályosítva 5,92 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 81 —83 °C. A fentiek szerint eljárva, de nátrium-bromidot használva 3-(a-bróm-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidint kapunk, olvadáspontja 82—84 °C. 22. példa 3-[(3 ,4 ,5 ,-Triinctoxi-benzoil)-tio-accti!]-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin előállítása 2,07 g 3-(a-bróm-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin (vagy ekvivalens mennyiségű egyéb 3-(a-halogén-acetil)-származ.ék) 20 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát keverés közben, 2 g kálium-karbonát vizes oldatának és 0,32 g tetrabutil-ammónium-bromidnak jelenlétében 3,4,5-trimetoxi-tiobenzoesavval kezeljük, melyet 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridból és NaSH- ból állítottunk elő, vizes etanolban (olvadáspontja 172-174 °C). Egy éjszaka elteltével a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes kalcium-klorid felett szárítjuk. A szokásos feldolgozás és rövid, szilikagéllel töltött oszlopon való szűrés után (eluálás 3 : 1 arányú hexán-etil-acetát eleggyel) 2,2 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 110-112 °C. A fentiek szerint eljárva, tiobenzocsavat és tionikotinsivat használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket : 3-(fcn/.oil-tio-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-inetil]-tiazolicin, olvadáspontja 84-86 °C, 3-(r ikotinoil-tio-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tia/olidin, olvadáspontja 89-91 °C, 1 idrogén-klorid sójának olvadáspontja 138-139 °C, I ictánszulfonát-sójának olvadáspontja 122 —124 °C. 23. példa a) 3-Merkaptoacetil-2-[fo-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolic'in előállítása 5,5 g 2-(acetil-tio-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin 20 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához inert gázatmoszférában keverés közben 10 ml 307 -os ammónium-hidroxid-oldatot adunk. Két óra múlva az clegyet 120 ml vízzel hígítjuk és a csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk, majd dietil-éterből kristályosítjuk. 2,4 g cím szerinti terméket kapunk, olv; dáspontja 86—87 °C. b) .’-[(5 -Cik!opentil-propionil)-tio-acetil]-2-[o-metoxi-fcnoxi)-metil\tiazolidin előállítása 0,8 g a) lépésben kapott vegyület 3,2 ml vízmentes piridinnel készült oldatát 0,5 g 3-ciklopentil-propionil-kloriddal kezeljük. Egy éjszaka elteltével az elegyet 2 n kénsavoldattal hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk és a szokásos módon feldolgozzuk az extraktumot. 0,92 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 48-49 °C. A fentiek szerint eljárva, 3-ciklohexil-propionil-klcridot, 3-fenil-propionil-kloridot és ciklopropil-karbonil-kloridot használva a 3-ciklopentil-propionil-klorid helyett, az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 3-[(3'-ciklohexil-propionil)-tio-acetil]-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin, olvadáspontja 44—45 °C, 3-[(3’-fenil-propionil)-tio-acetil]-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metilj-tiazolidin, olvadáspontja 38—44 °C, és 3-(c iklopropil-karbonil-tio-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin, olvadáspontja 99-101 °C. 74. példa A 23. példa szerinti eljárással, de fenoxi-acetil-kloridt t, etoxalil-kloridot, etoxi-karbonil-kloridot hasznáh a állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 3-[(fenoxi-acetil)-tio-acetil]-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metilj-tiazolidin, olvadáspontja 64-66 °C, 3-(etoxalil-tio-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazoh.din, olvadáspontja 64--66 °C és 3-(ctoxi-karbonil-tio-acetil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil] -tiazolidin, olvadáspontja 72—76 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
