195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

23

1 95 492

24-acctátot használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 4-meto.xikarbonil-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin [ü]q = -57° (etanol); és

4-nictoxikarbonil-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-(acctiI-tio-acetiI)-tiazolidin, 5

[cv]q - -48° (ctanoí).

14. példa

a) 4-Etoxikarbonil-2-\(o-mctoxi-fenoxiJ-metil\tiazoli- y 0 din előállítása

7,9 g a-(o-metoxi-fcnoxi)-etanol 8,8 L-cisztein-etilészter, 7,1 g nátrium-acetát.3H20 és 200 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Az oldó- 15 szcrfeleslcget ledesztilláljuk és az elegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 13 g olajat kapunk, melyet hexánból át- 20 kristályosítva 12 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 50 °C: = -49° (etanol).

b) 4-Etoxikarbonil-2-[(o-metoxi-fcnoxi)-metil]-3-(ace- 25 til-tio-acetilJ-tiazoIidin előállítása

8,5 g a) lépésben kapott vegyületet acetonban 6,1 ml trietil-aminnal és 3,3 ml a-klór-acetil-kloriddal, majd az N-(a-klór-acetil)-tiazolidin-köztitermék elválasztása nélkül 6,5 g kálium-tioacetáttal kezelünk. A szokásos feldolgozás után 7 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 90 °C, dietil-éterből átkristályosítva; [a]ß = -41° (etanol).

30

35

15. példa

4-Etoxikarbonil-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metiï\-3-ctoxalil-tíazolidin előállítása

40

7,5 g 4-etoxikarbonil-2-[(o-metoxi-fenoxj)-metil]-tiazolidint vízmentes metilén-kloridban 3,1 ml etoxalil-kloriddal reagáltatunk 3,9 ml trietil-amin jelenlétében, szobahőmérsékleten, 2 órán keresztül. A szokásos feldolgozás után 8,5 g cím szerinti terméket kapunk, szín- 45 telén olaj formájában, [aj^ = -46° (etanol).

16. példa

A 1 5. példában leírtak szerint eljárva, de etoxi-szukcinoil-kloridot és etoxi-glutaroil-kloridot használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket; 4-ctoxikarbonil-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-[3 -(etoxi -karbonil)-nropanoil]-tiazolidin,

[a]j-) = -38 (etanol); és

4-etoxikarbonil-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-[4’-(etoxi

-karbonil)-butanoil]-tiazolidin,

[<i]q = -32° (etanol).

50

55

60

17 példa

A 14. példában leírtak szerint eljárva, de Q-(o-etoxi-fenoxij-etanolt, a-[o-(propargil-oxi)-fenoxi]-etanalt, a- 65-;o-(allil-oxi)-fenoxi]-etana!t és a-(o-metoxi-fenil-tio)-< tanait használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: *-etoxikarbonil-2-[(o-etoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin, [Q]p) = -56° (etanol);

4-etoxikarbonil-2-[(o-etoxi-fenoxi)-metil]-3-(a-acetiltio-aceti!)-tiazolidin,

[ajp = -39° (etanol);

4-etoxikarbonil-2-[(o-propargiloxi-fenoxi)-metil]-tiazolidiitj

[a]j-j = -810 (etanol);

4-etoxikarbonil-2-[(o-propargiloxi-fenoxi)-metil]-3-(a-acetiltio-acetil)-tiazolidin,

[a]p = -71° (etanol);

4-etoxikarbonil-2-[(o-a!liloxi-fenoxi)-metil]-tiazoIidin, [a]p = -62° (metanol);

4-etoxikarbonil-2-[(o-aIliloxi-fenoxi)-metil]-3-(a-acetiltio-acetil)tiazolidin,

[ajp = -66° (metanol):

4 etoxikarbonil-2-[(o-metoxi-fenil-tio)-metil]-tiazolidin, [ajp = -59° (metanol);

4 etoxikarbonil-2-[(o-metoxi-fenil-tio)-metil]-3-(ö-acetiltio-acetií)-tiazolidin,

[a]j-) = -49° (metanol); és 4 karboxi-2[(o-metoxi-fenil-tio)-metil jtiazolidin,

[a]j-) = -75,5°; [»1355 - -168° (metanol.

18. példa

2-[(o-Metoxi-fenil-tio)-metil]-tiazolidin előállítása

83,5 g o-metoxi-tiofeno!t 150 ml dimetil-formamidbmi 76,2 ml a-bróm-etanol-dimetil-acetáttal reagáltati nk, 81,4 g szilárd kálium-karbonát jelenlétében, keverés közben, inert gázatmoszférában, 50 °C-on, 2 órán keresztül. Az elegyet lehűtjük, a szervetlen anyagoktól szűréssel megtisztítjuk, 500 ml vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vizir entes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra párt Íjuk. 85 g a-(o-metoxi-fenil-tio)-etanal-dimetil-acetált kapunk, színtelen olaj formájában.

A fenti vegyület 400 ml metanollal készült oldatát 2 ólán át 80 °C-on 100 ml 2 n kénsavoldattal kezeljük, a metanolfelesleget vákuumban ledesztilláljuk és a maradt kot vízzel hígítjuk, majd dietil-ét.errel extraháljuk. A szokásos feldolgozás után 70,2 g a-(o-metoxi-fenil-tio)-e'analt kapunk.

1 5,5 g fenti vegyületet 50 mi vízben 8 g ciszteamin-hidrogén-kloriddal és 6,56 g kálium-acetáttal reagáltatunk, szobahőmérsékleten, keverés közben, 2 órán keresztül. A reakcióelegyhez 30 ml metilén-kloridot acunk, majd a szerves fázist a szokásos módon feldolgozzuk. 13 g nyersterméket kapunk, olaj formájában, melyet izopropanolból átkristályosítunk. A kapott kristályos cím szerinti termék olvadáspontja 111—112 °C.

A fenti eljárás szerint, a-(o-nietoxi-fenoxi)-etanalt, a-; o-etoxi-fenoxi)-etanalt, a-(o-alliloxi-fenoxi)-etanalt és a-(o-propargiloxi-fenoxi)-etanalt használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 2-j(o-etoxi-fenoxi)-metil]-tiaz.olidín, olvadáspontja 60—64 °C; 2-j(o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin, olvadáspontja 62—63 °C, 2-Xo-alliloxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin, olvadáspontja 55-56 °C, és 2-^(o-propargiloxi-fenoxi)-metiI]-tiazolidin, olvadáspontja 71 —74 °C.

13