195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 95 40: szokásos feldolgozás után 6.4 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja etartóiból végzett átkristályosítás után 97 99 1 C. c) 3-MerkaproacctiI-2-\(o-hidroxi-fenc?xi)-inctil]-tiazolidin elöliII itdsa 2.5 g b) lépésben kapott vegyül et 25 ml dimetoxi-etánnal kész ült oldatát inert gázat litoszférában 5 ml 30''-ős vizes ammóniaoldattal kezeljük. Az elegyet 5 órán át kverjiik, majd vákuumban kis térfogatra bepároljuk és a maradék elegyet 25 ml 3014-os vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal hígítjuk. A vizes közeget dietil-étcrrel extraháljuk. A szokásos feldolgozással 1,22 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 92-93 °C. 8. példa 3 -\(Imidazol-1 -il)-acetil]-2-[(o-liidroxi-fenoxi)-nietil]-tiazolidin és hidrogén-klorid-sójának előállítása 1 g 3-(a-klór-acetil)-2-[(o-hidroxi-fenoxi)-metil]-tiaz.olidin 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 0,58 g nátrium-imidazollal kezeljük. Három óra elteltével a reakcióelegyet 20 g jég és 50 ml 30%-os vizes nátrium-dihidrogén-fosz.fát-oldat elegyébe öntjük és ctil-acetáttal extraháljuk. A szokásos feldolgozás után 0,68 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. A fenti termék dietil-éteres oldatát hidrogén-klorid-gázz.al kezelve a vegyidet kristályos hidrogén-klorid-sóját kapjuk, olvadáspontja 1 70 °C. 9. példa A 7. példában leírtak szerint eljárva, de a-klór-acetil-klorid-feleslcget használva állítjuk elő az alábbi 2 szubsz.tituált tiaz.olidin-származékokat : 3-(a-klór-acetil)-2-[(o-klóracctoxi-fenoxi)-mctil]-tiazolidint, olvadáspontja 88-89 °C; 3-(a-acetiltio-acetil)-2-[(o-acetiltioacetoxi-fenoxi)-metilj-tiazolidint, színtelen olaj formájában. H-NMR-spektrum: 2,35 (2s, 6H, -S-CO-CH3), 3,7-4 (2s,4H, -CHj-S-), 5,5 (t, 1H, -N-ÇH-S-), 7 (s, 4H, benzolgyűrű H-je). 10. példa a) 2-(o-Toliloxi-mctil)-tiazolidm előállítása 7,8 g a-(orto-tolil-oxi)-etanolt 30 ml etanolban 6,4x 10'2 mól/1 koncentrációjú vizes ciszteamin-acetát-oldattal reagáltatunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük és 3 : 1 arányú petroléter-izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. 7 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 66-68 °C. b) 3-(Acetil-tio-acetil)-2-(o-tolil-oxi-nictil)-tiazolidin előállítása 6.5 g a) lépésben kapott vegyüld 1,2-diklór-etánnal készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, és 5 ml trietil-aminnal 22 és 15 perc alatt a-klór-acetil-kloriddal kezeljük. Az elegy .-t 20 percen át továbbkeverjük, majd szilárd káliumtiracetátot adunk hozzá. Egy óra múlva a szervetlen anyagokat szűréssel eltávolítjuk és a szerves szürletet vízzel mossuk. A szokásos feldolgozással 13 g olajos maradékot kapunk, melyet szilikagéllel töltött oszlopon kromatográíusan tisztítunk, az. cluálást petroléter és dietii-éter 7:3 ar: nyú elegyével végezzük. Színtelen olaj formájában 9,51 g cím szerinti terméke: kapunk, amely nem kristályosítható. H NMR-spektrum: 2,2 fs, 3H, (o) képletű csoport), 2,35 (s, 3H, -S-CO-CH3). 3,8 (d, 2H, -O CH2-CH), 5,5 (t, 1H, -S-CH-N-). t 1 11. példa a) 3-(Benzoil-tio-acetil)-2-(o-tolil-oxi-metil)-tiazolidin előállítása A 10. példában leírtak szerint eljárva, de kálium-tiobe izoátot használva állítjuk elő a cím szerinti terméke', nem kristályosítható, színtelen olaj formájában. b) 3-Merkaptoacetil-2-(o-lolil-oxi-metil)-tiazolidm előállítása A 7. példában leírtak szerint eljárva, vizes ammóniaoldattal végzett hidrolízissel állítjuk elő a cím szerinti teiméket, olvadáspontja 54—56 °C. 12. példa a) 4-Karboxi-2-[(o-metoxi-fenoxi)-nietil]-tiazo!idin előállítása 9 g a-(o-metoxi-fenoxi)-etanol 90 ml etanollal készült oldatához. 6,71 g L-cisztein 36 ml vízzel készült olo.atát és 5,4 ml ecetsavat adunk és a reakcióelegyet egy éjszakán át 50 °C-on melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a fehér csapadékot leszűrjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. 9,3 g cím szerinti terméke- kapunk, olvadáspontja 149-150 °C, [aj^ = -86°, [a 365° =-226° (etanol). b) 4-Karboxi-2-[fo-mctoxi-fcnoxiJ-metil]-3-faceti!-tio-acetilj-tiazolidin előállítása 0,6 g a) lépésben kapott vegyület 10 ml vízmentes aci tonnai készült oldatához. 0,98 ml trietil-amint és 0/8 ml a-klór-acetil-kloridot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyhez ez itán 1,14 g kálium-tioacetátot adunk, és szobahőmérsékleten további 3 órán át keverjük. Az aceton egy részét vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízzel hígítjuk, majd pH-ját 6,5-re savanyítjuk. Etil-acetátos ex'rakció és a szokásos feldolgozás után 0,25 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában, [ctq = -24° (etanol). 13. példa A 12. példában leírtak szerint eljárva, de L-cisz.tein-m :til-észter-hidrogén-klorid vizes oldatát és nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
