195491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-12H dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195 491 A találmány tárgya eljárás új, optikailag aktív (1) képlet ű 2-kk>r-12-f3-(dimetil-aniino)-2-metil-propil]-1 21I-dibenzo[d.g]-f l,3.6]dioxazocinvegyületek és sóik előállítására. Az új. optikailag aktív vegyületek kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek, így neuroleptikus hatásúak, és különösen a Parkinson-kór kezelésére alkalmasak. A 174 126 lsz. magyar szabadalmi leírásból ismert a racém 2-klór-l 2-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-12H-dibcnzo[d.g]-[ 1,3.6]dioxazocin, amely helyi érzéstelenítő és Parkinson-kór elleni Itatással rendelkezik. A racém vegyidet egy királis szénatomot tartalmaz, ezért két optikai izomer lehetséges, e vegyületeket eddig azonban még nem állították elő. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (1) képletű optikailag aktív vegyületek Parkinson-kór elleni hatása jelentősen meghaladja a racém vegyületét. Ezt az alábbi farntakológiai vizsgálati eredmények támasztják alá. Meghatároztuk a racém vegyület hidrokloridja, a /-[-izomer hidrokloridja (a hidroklorid /+/-forgatású) [6. példa szerinti vegyület] és a /+/ izomer hidrokloridja (a hidroklorid /-/ forgatású) (7. példa szerinti vegyület] akut toxieitását egéren, perorális adagolás mellett, továbbá az antiparkinson-hatásra jellemző antitremorin hatást. Ez utóbbi esetben az 1,1 ’-(2-butinilen)-dipirrolidin (tremorin) 20 mg/kg ip. dózisban való beadásával kiváltott remegés (illetve tremor) gátlását vizsgáltuk egéren, szintén perorális adagolás mellett (Science, 124, 79 [1956/). A vizsgált vegyületet a tremorin beadása előtt 1 órával adtuk be perorálisan az állatoknak, majd a kialakult remegést a tremorin kezelése után 45 perccel értékeltük. A kapott eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat Antitremorin hatás Vegyület LD5o p.o. EDS0 p.o. Terápiás (példa száma) mg/kg mg/kg index Racém 270 25 10,8 6. 160 2,2 72,7 7. 460 7 65,7 Az 1. táblázatból jól látható, hogy míg a racém vegyület antitremorin hatását jellemző terápiás index 10,8, addig az antipódoké ennek 7-szerese, illetve 6-szorosa. Ez a szakember számára meglepő, mivel azt várhatnánk, hogy az antipódok egyike nagyobb, a másik pedig kisebb hatású a racém vegyületnél. Az optikailag aktív (1) képletű vegyületeket a racém vegyületből az enantiomerek szétválasztásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás egyik változata szerint a racém vegyületet valamely optikailag aktív szerves savval rezolváljuk. Rezolváláson azt értjük, hogy az optikailag aktív szerves sav segítségével egyik vagy mindkét antipódból sót képezünk, az egyik antipód és az optikailag aktív szerves sav sóját alkalmas oldószerben végzett kristályosítással elválasztjuk a másik antipódtól, illetve annak az otpikailag aktív szerves savval alkotott sójától, majd az egyik vagy mindkét antipódot sójából felszabadítjuk és elkülönítjük. A rezolváláshoz optikailag aktív szerves savként gyakorlatilag bármilyen, e célra szokásosan használt karbonsavat, így araboninsavat, atrolaktinsavat, borkősavat, dibenzoil-borkősavat, hidrotropasavat, mandulasavat, 2-pirrolidin-5-karbonsavat, tejsavat, helyettesített tejsavat, aminosavat vagy anúnosav-származékokat, így aszparaginsavat. glutaminsavat, leucint. N-acetil-leucint, \'-(p-toluol-szulfonil)-glutaminsavat, stb.^ továbbá optikailag aktív szulfonsavat, így kámfor-Io-szulfonsavat, 6,6-dinitro-2,2’-difénsavat stb. alkalmazhatunk. A rezolválást : előnyösen L-(+)-borkősawal végezzük. Az optikailag aktív szerves savat használhatjuk a rácom bázissal ekvivalens mennyiségben, feleslegben véve, vagy az ekvivalensnél kisebb mennyiségben. A rezolváláshoz alkalmas oldószerként használhatunk vizet, szerves poláros, apoláros vagy dipoláros aprotikus oldószereket vagy több oldószer elegyét, például aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogént, így diklórmctánt, 1,2-diklór-etánt, kloroformot, széntetrakloridot vagy klórbenzolt; alkanolt, így metanolt, etanolt, izopropanolt vagy dodecilalkoholt; dimetilformamidot; dimetilszulfoxidot; acetonitrilt stb. Előnyösen vizes, illetve diklórmetános közegben dolgozunk. A rezolválást általában 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárás másik változata szerint az antipódokat fizikai rezolválással, a racém vegyületétől eltérő oldhatóságuk alapján választjuk el egymástól. Ehhez a racém vegyületet alkalmas szerves oldószerben oldjuk, az oldatot az egyik tiszta enantiomerrel beoltva frakcionált kristályosítással ugyanannak az enantiomernek a megnövekedett mennyiségét különítjük el. Ha a másik enantiomert is el akarjuk különíteni, akkor az anyalúgban további racém vegyületet oldunk - célszerűen a racém vegyület eredeti koncentrációját állítjuk helyre —, majd a másik tiszta enantiomerrel beoltva az oldatot, frakcionált kristályosítással a másik enantiomert nyerjük ki. A fenti eljárást gyakorlatilag tetszés szerinti alkalommal megismételhetjük, így elméletileg végtelen sok rezolválási ciklust vitelezhetünk ki. A fizikai rezolváláshoz oldószerként szerves poláros vagy apoláros oldószert vagy oldószerelegvet használhatunk, például alkoholokat, így metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt stb., vagy szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt, petrolétert stb. Előnyös oldószer az izopropilalkohol. A fizikai rezolválásnál alkalmazott hőmérséklet általában 0—110 °C, előnyösen 15-45 °C. Az (I) képletű optikailag aktív vegyületet •' kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. Ennek során előfordulhat, hogy a (+) forgatású bázis (-) forgatású savaddíciós sóvá alakul át, és megfordítva, a (-) forgatású bázisból (♦) forgatású savaddíciós só lesz. A találmány értelmében tehát úgy járunk el, hogy a) racém 2-klór-l2-[3-(dimetil-amino)-2-metiI-propii]-12H-dibenzo[d,g,] [l,3,6]dioxazocint optikailag aktív szerves savval rezolválunk, és az egyik vagy mindkét enantiomert elkülönítjük, vagy b) racém 2-klór-l 2-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propi]]-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocint szerves oldószerben oldunk és az oldatból az egyik enantiomert frakcionált kristályosítással kinyerjük, adott esetben az anyalúgban további racém vegyületet oldunk és a másik enantiomert nyerjük ki frakcionált kris-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
