195491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-12H dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 195 49! 4 tályosítással, s kívánt esetben az eljárást megismételjük; cs kívánt esetben egy kapott enantiomert szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítunk. Az (1) képletű optikailag aktív vegyületet, illetve gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit a gyógyszerkészítésnél szokásosan használt egy vagy több vivőanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. A hatóanyag és a vivőanyag(ok) keverékéből célszerűen orálisan beadható készítményt, így tablettát, kapszulát vagy drazsét, vagy peritoneálisan beadható készítményt, így steril oldatot állítunk elő. A gyógyászati készítménnyel elsősorban a Parkinson-kórt kezelhetjük hatékonyan, az (I) képletű optikailag aktív vegyület neuroleptikus hatása folytán azonban tankvillánsként is alkalmazhatjuk a készítményt. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa (-)-2-Klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-12H-dibenzo[d,g][l ,3,6]dioxazocin a) 34,7 g (0,10 mól) (+)-2-klór-l 2-[3-(dimetil-amino) -2-mctilpropil]-12H-dibenzo[d,g][l ,3,6]dioxazocin és 16,5 g (0,11 mól) L(+)borkősav 120 cm3 vizes szuszpenzióját szobahőmérsékleten keverjük. Egy órán belül oldatot kapunk, amelyből néhány óra alatt kiválik a (-)-bázis-L-(+)-tartarátsó. A kristályokat szűrjük, szárítjuk. 19,8 g (79,2%) (-)-2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propíI]-dibenzo[d,g][l ,3,6]dioxazocin-L(+)tartarátot kapunk, op. 110—115°C, [œ]p)0 = +42,0° (c=l;víz). b) 19,0 g (0,038 mól) (-)-2-klór-l2-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-l 2H-dibenzo[d,g][l ,3,6]dioxazocin-L(+)-tartarátsó, 100 cm3 víz és 100 cm3 diklór-metán elegyéhez keverés közben 25%-os vizes ammóniumhídroxid-oldatot adagolunk pH = 10-ig. 30 perc keverés után elválasztjuk a szerves fázist, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A viszkózis maradékot 28 cm3 izopropil-alkoholban oldjuk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük. a kivált kristályokat szűrjük. 11,1 g (84,0%) cím szerinti terméket kapunk, op. 92-95 °C. [a]p)° = = -95,4° (c=5; CHC13). 2. példa (+)-2-K!ór-12-[3-(dimetiI-amino(-2-metil-propil]-l 2H -dibenzo[d,g][l ,3,6]dioxazocin a) Az 1. példa a) részében ismertetett eljárás során kapott 110-120 cmű térfogatú vizes szűrési anyalúghoz 100 cin3 diklór-metánt adunk, és az 1. példában leírtak szerint elvégezzük a bázis felszabadítását. A diklór-metános oldatot (bázistartalom, perklórsavval végzett titrálás alapján, 19,0 g) ekvivalens mennyiségű l%+)-borkősavval keverjük. Néhány órai keverés után a kivált (+)-bázis-L(+)-tartarátsót elválasztjuk. 21,6 g (87,0 %) (+)-2-klór-l 2-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-12H-dibenzo-[d.g][l .3,6] dioxazocin-L(+)-tartarátsót kapunk, op. 149-152 hC, M^° = -28,2° (c=l; víz). b) 19,0 g (0,038 mól) (+)-2-klór-12-[3-(dimeti]-amino)-2-metil-propil]-l 2H-dibenzo[d,g][ 1,3,6]-dioxazocin-L(+)-tartarátsó bontását az 1. példa b) része szerint végezzük. Közel kvantitatív termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. 92 -95 °C. [“jf)0 =+95,3° (c = 5; CHCV). 3. példa (+)-2-Klór-l 2-[3-( dimetil-amino)-2-metiI-propiI]-l 2H-dibenzo[d.g][ 1,3,6]dioxazocin a) 34,7 g (0,10 mól) (• )-2-k!ór-l 2-[3-(dimetil-amino) -2-metiI-propiI ]-12H-dibcnzo[d,g][ 1,3,6]dioxazocint 165 cm3 diklór-metánban oldunk, és 15,0 g (0,10 mól) L(+)-borkősavat adunk hozzá keverés közben. Az elegyet 10-12 órát keverjük szobahőmérsékleten. A kapott (+)-bázis-L(+)-tartarátsót szűrjük, súlyállandóságig szárítjuk. 15.8 g (63,7%) (+)-2-kIór-l2-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propiI]-12H-dibenzo[d.g][l,3,6]' dioxazocin-L(+)-tartarátot kapunk, op. 148-150 C, [Œ]p)U = = - 27,2° (c = 1 ; víz). b) A (+)-2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin-L(+)-tartarátsó bontását az 1. példa b) pontja szerint végezzük és közel kvantitatív termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. 93-95 °C, = +95,6° (C = 5, CHC13). 4. példa (-)-2-Klór-12-[3-(dimctil-amino)-2-meti!-propil]-12H--dibenzo[d,g][ 1,3.6]dioxazocin a) A 3. példa a) részében ismertetett eljárással kapott diklór-metános szűrési anyalúgból indulunk ki. Az 1. példa b) pontjában leírtak szerint végezzük a bázis felszabadítását. 21,5 g szirupos maradékot kapunk, amelyhez 9,3 g (0,063 mól) L(+)-borkősavat adunk 85 cm3 vizes oldatban. Először oldatot kapunk, majd néhány órai keverés után kiválik a (-)-bázis-L(+)-tartarátsó. A terméket szűrjük, hideg vízben szuszpendálva kétszer mossuk. 17,5 g (70,0%) (-)-2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propiI]-l 2H-dibenzofd.g][ 1,3,6]dioxazocin-L(+)-tartarátot kapunk, op. 109—114 °C. [œ]p)0 = = + 41,2° (c = 1 ; víz). b) A (-' )-2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-l 2H-dibcnzo[d,g][l ,3,6]dioxazocin-L(+)-tartarátsót bontását az 1. példa b) része szerint végezzük. Közel kvantitatív termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. 92-95 °C, !L=D0= -95,4° (c = 5;, CHC13). 5. példa a) (-)-2-Klór-l 2-[3-(dimetil-amino)-2-metiI-propil]-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin 138,8 g (0,40 mól) (+)-2-klór-12-[3-(dimetil-amino)-2-metiI-propiI]-12 H-dibenzo[d,g][ 1,3,6]dioxazocin 1110 cm3 izopropil-alkoholos oldatát ± 1 °C-os pontossággal 32 °C-ra állítjuk be. Az oldat koncentráció jának mérése után 14,0 g (-)-enantiomer-bázist adunk az elegyhez (op. 93—95 °C, [a]p)0 = -95,0° /c = 5; CHCI3/). A hőmérséklet állandó értéken tartása mellett addig folytatjuk a reakcióelegy keverését, míg a folyadék-fázis koncentrációja 14,0 g terméknek megfelelő csökkenést mutat. Szűrjük a kristályokat, és 20 cm3 0 °C-os hőmérsékletű izopropíl-alkohollal mossuk. 28,0 g cin szerinti terméket kapunk, op. 93-95 °C, [a]p° = = -95,0° (C = 5; CHC13). b) (+)-2-Klór-l 2-[3-(dimetil-amino)-2-metil-propil]-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
