195490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hipoglikémiás hatású imidazólium származékok előállítására
3 195 490 4 rással előállított imidazólium vegyületeket, amelyek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek típusainak bemutatását szolgálják. 1 -EtiI-3-/2-(4-metil-fenil)-2-oxo-etil/-l H-imidazoIium-bromid, 1 -Metil-3-/2-(2,4-dimetil-fenil)-2-oxo-etil/-l H-imidazólium-klorid, 1 -Metil-3-/2-(2-etil-4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil/-l H-imidazólium-bromid, l-Metil-3-/2-(4-metil-fenil)-2-oxo-etil/-l H-imidazólium-klorid, 1 -Metil-3-/2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil/-l H-imidazólium-klorid, l-szek-Butil-3-(2-fenil-2-oxo-etil)-lH-imidazóIium-bromid, 1 -Metil-3-/2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil/-l H-imidazólium-jodid, l-Propil-3-/2-(3-metil-fenil)-2-oxo-etil/-lH-imidazólium-bromid, l-Metil-3-/2-(4-metil-fenil)-2-oxo-etil/-lH-imidazóli-um-p-toluol-szulfonát, 1 -Metil-3-/2-(4-metil-fenil)-2-oxo-etil/-l H-imidazólium-metánszulfonát, 1 -Metil-3-/2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil/-l H-imidazólium-foszfát, 1 -Metil-3-/2-(4-butil-fenil)-2-oxo-etil/-l H-imidazólium-jodid, l-szek-Butil-3-/2-(3,4-dietoxi-feniI)-2-oxo-etiI/-lH-imidazólium-klorid, 1 -Metil-3-/2-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil/-lH-imidazólium-bromid, !-MetiI-3-/2-(3,4-hidroxi-feniI)-2-oxo-etil/-lH-imidazólium-bromid, 1 -Metil-3-( 1 -propil-2-fenil-2-oxo-etiI)-l H-imidazólium-bromid, l-Metil-3-/2-(4-propoxi-fenil)-2-oxo-etil/-lH-imidazólium-bromid, 1 -Metil-3-/l -metil-2-(4-metil-fenil)-2-oxo-etiI/-l H-imidazólium-szukcinát, 1 -Metil-3-/2-(2,6-dimetil-feni])-2-oxo-etil/-l H-imidazólium-jodid. Bármely az általános képletben megadott csoport-kombinációt tartalmazó vegyidet csökkenti az emlősök vércukor tartalmát, de a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek között vannak előnyösen erre a célra alkalmazhatóak. Ilyen például, amelyben R1 jelentése előnyösen metilcsoport, és R2 és R3 jelentése előnyösen metilcsoport vagy hidrogénatom. Különösen előnyösen R2 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom. Más, a találmány szerinti eljárásra vonatkozó előnyös jellemzőket a későbbiekben írunk le. A találmány szerinti eljárás során előnyösen a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű l-alkil-imidazol és a (IV) általános képletű fenacil származék reakciójával állítunk elő az 1. reakcióvázlat szerint, ahol az általános képletben R1, R2, R3, R4, X" és m jelentése a fent megadott. Ezt az eljárást a megfelelő feancil származék és ekvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben alkalmazott 1- -alkil-imidazol mindkettő számára közös oldószerben való elegyítésével hajtjuk végre. Jellemző, az eljárásban alkalmazható oldószerek lehetnek az aprotikus oldószerek, mint például a tetrahidrofurán, a dimetilszulfoxid, a dimetilformanűd, a szulfolán, az 1,2-dimetoxi-etáu, a dietiléter vagy előnyösen az acetonitril. A reakció körülbelül 1—72 óra alatt teljesen befejeződik amennyiben körülbelül 0 °C körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót előnyösen körülbelül 20 °C — 35 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1“ 24 óráig végezzük. A terméket a szakirodalomban jól ismert módszerekkel izolálhatjuk. Például a kivált csapadékot leszűrhetjük, vagy a reakcióban alkalmazott oldószereket elpárologtathatjuk, vagy dekantálhatjuk. 4 terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk szokássán alkalmazott eljárásokkal, mint például kristályosítással vagy szilárd hordozón, mint például szilikagélen vagy alumíniumoxidon végzett kromatográfiával. A találmány szerinti eljárásban a kívánt vegyületeket más eljárással is előállíthatjuk. Például alkalmas 1- •fenacil-imidazol származékot alkilhalogeniddel reagálíathatunk és a megfelelő l-alkil-3-fenacil-imidazóIium származékot állíthatjuk elő. Az olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése oxigénatom az imidazol a fenil-epoxid reakciójával is előállíthatok, amely a megfelelő l-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-imidazoIt szolgáltatja.Ezt a vegyületet ezután ketonná oxidálhatjuk, majd alkilhalogeniddel reagáltathatjuk, illetve előbb alkilhalogeniddel reagáltatjuk és az oxidációt ezután végezzük, és így a megfelelő találmány szerinti 1 -alkil-3-fenacil-imidazólium-sót kapjuk. Valamennyi fent leírt eljárás a szakirodalomban szokásosan leírt módszerekkel végezhető el. Az imidazólium kationnal gyógyszerészetileg elfogadható anion képez sót amelyet az X" szimbólummal jelölünk. A találmány szerinti eljárással előállított sóban az anion minősége nem döntő befolyású, amenynyiben a só egészében gyógyszerészetileg elfogadható só, és az anion nem fejt ki nem kívánt hatást. Előnyösen alkalmazható anionok a halogenid ionok, és amenynyiben a sóban klorid vagy bromid anion van jelen kívánt esetben ezek könnyen kicserélhetők bármely más anionra. Ezt a cserét vagy közvetlenül, például cserebontással, vagy oldatban vagy anioncserélő gyanta alkalmazásával; vagy a kvaterner só a megfelelő hidroxiddá való alakításával és a hidroxid megfelelő savval történő semlegesítésével hajthatjuk végre. Például egy imidazólium-halogenidet hidroxid ion cserélő gyantán vezetünk keresztül, vagy vizes ezüstoxiddal reagáltatunk és a megfelelő imidazólium-hidroxidot állítjuk elő. Ezután a hidroxidot savval, például metánszulfonsavval, hangyasawal, butánsawal, salétromsavval, foszforsavval, vagy hasonló savval reagáltatjuk és a savnak megfelelő aniont tartalmazó imidazólium sót állítjuk elő. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok vagy kereskedelemben kaphatóak vagy ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. Például azokat a fenacil-kiindulásí anyagokat, amelyekben X jelentése halogén-atom, könnyen előállíthatjuk acetofenon származék halogénezőszerrel, például brómmal vagy jóddal történő, mctilén-kloridban körülbelül 0 °C — 25 °C közötti hőmérsékleten végzett reakciójával. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa l-MetiI-3-/2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil/-l fl-imidazó-Hum-bromid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
