195489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-difenil-4-(2-fenil-szulfinil)-etil)-3,5-pirazolidin- dion előállítására
1 105 489 2 A találmány tárgya új eljárás 1,2-difenil-4-[(2-fenilszuIfonil>-ctil]-3,5-pirazoIidindion, a továbbiakban szulfinpirazon előállítására 1,2-difeniI-4-[(2-fenil-tio)-etil]-3,5-pirazolidindionnak ecetsav jelenlétében végrehajtott hidrogénperoxidos oxidációja útján. A S7.ulfinpira7.on a köszvény gyógyítására, valamint újabban a trombus-képződés gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyaga. A vegyidet előállítására a legkézenfekvőbb módszernek a megfelelő ,,fenil-tio-etil”-származék oxidációja bizonyult. Ezt a korábbi eljárásokban persavas oxidáció révén oldották meg. Az egyéb ismert eljárások, például az 532 582 sz. svájci szabadalmi leírásban ismertetett szintézis, mely 7 lépésből áll, nehézkesnek, körülményesnek mutatkozik. A 179 575 sz. magyar szabadalmi leírás szerzői az eredeti Pfister-féle eljárást (Helv. Cilim. Acta 44, 232 /] 961 /) kívánták továbbfejleszteni, mégpedig olyan módon, hogy a perecetsavas oxidációt kén-tartalmú adalékanyagok jelenlétében végezték el. Az eredeti eljárás ugyanis nem bizonyult kellően szelektívnek, emellett a reakcióelegyből a termék csak bepárlás útján volt nyerhető. Ez azzal a hátránnyal járt, hogy az esetleges elreagálatlan hidrogénperoxid az ecetsavat pere cet savvá oxidálván komoly robbanásveszélyt jelentett. A fenti magyar szabadalmi leírás szerint eljárva, tioéter- vagy szulfoxid-típusú oldószer jelenlétében végzett oxidáció hatásfoka javult, sőt a melléktermék jelenlétét is csökkenteni tudták, azonban időközben az egyre szigorodó gyógyszerkönyvi előírások már az öszszes lehetséges melléktermék mennyiségét is korlátozták. lg)' például a fenti eljárással kapott termék már nem felelt meg a brit gyógyszerkönyv 1980. cvi, ill. az USA-beli gyógyszerkönyv 1985. évi kiadásában rögzített minőségnek. A fenti eljárás ipari megvalósítása további, külön hátrányokat is mutatott. Az oxidációt ugyanis 50 °C-on kellett végezni, amikor is az egyébként is exotcrm reakció igen nehezen tartható kézben, így gyakran túloxidáció, tehát káros mellékreakció következett be. Ezen túlmenően a rendkívül nagy mennyiségben keletkezett savas melléktermékek eltávolítása, ill. megsemmisítése is jelentős — többek között környezetvédelmi — gondokat okozott. A találmány célja tehát olyan ipari méretben is jól kivitelezhető kémiai eljárás kidolgozása, amellyel a fenti hátrányok kiküszöbölhetők és a kívánt termek egyszerűen, tisztán előállítható. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az oxidáció a vártnál sokkal jobban függ a pH-tóI. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha katalitikus mennyiségű pK = 0-3 értékű sav jelenlétében hajtjuk végre a reakciót, igen kedvező körülményeket teremthetünk 0 °C és 20 °C közötti reakcióhőmérsékleten. Ekkor ugyanis a mellékreakciók jelentősen visszaszorulnak és gyakorlatilag teljesen tiszta, egységes terméket kaphatunk. Megfigyeltük azt is, hogy ha a korábban használt szulfoxid-típusú vegyiiletek helyett különböző savakat alkalmazunk, akkor a korábban kedvezőtlen aromás- vagy klórozott szénhidrogének vág)’ alifás alkoholok oldószerként való használata meglepően előnyösnek bizonyul. Találmányunk tehát azon a felismerésen alapul, hogy a kevésbé kontrollálható persavas oxidáció helyett egy más típusú kémiai oxidáció jobban és eredményesebben alkalmazható. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás 1,2-difenil-4-[(2-fenilszulfoni!)-etil]-3,5-pirazolidindion előállítására 1,2-difenil-4-[(2-fenil-tio)-etil]-3,5-pirazolidindion ecetsav jelenlétében végrehajtott hidrogénperoxidos oxidációja útján, amely abban áll, hogy az oxidációt katalizátorként használt pK = 0-3 értékű sav jelenlétében alifás alkoholban, klórozott vagy aromás szénhidrogénben 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány egy előnyös kivitelezési módja szerint úgy' járunk el, hogy a reakcióban pK = 1 és 2 közötti savat, így p-toluol-szulfonsavat, oxálsavat, fumársavat, szalicilsavat, aromás vagy klórozott szénhidrogénként benzolt, toluolt, kloroformot, diklóretánt, alifás alkoholként pedig metanolt, etanolt használunk. Eljárhatunk úgy is, hogy az adott savból, így' például p-toluol-szulfonsavból vagy oxálsavból 0,001—0,1 súlyrésznyit választunk a kiindulási anyag 1 súlyrésznyi mennyiségéhez viszonyítva. A reakció hőfokául célszerűen 15 °C és 20 °C közötti hőmérsékletet választani, de kedvező eredményeket kaptunk ennél alacsonyabb hőmérsékleten is. Célszerű az oxidálószerként használt hidrogén-peroxidot igen kis (0-5 mól".) feleslegben alkalmazni. A találmány szerinti reakciót egy egyszerű, keverővei ellátott készülékben végezzük, melybe a kiindulási pirazolidin-dion-származékot, a kívánt oldószert, a koncentrált hidrogén-peroxidot, valamint a katalizátorként szolgáló savat vagy savelegyet előzetesen bemérjük. A komponenseket keverés közben elreagáltatjuk, az elegyet feldolgozzuk. Abban az esetben, ha az oldószer vízzel nem clcgy'edő, a feldolgozást vizes mosással kezeljük, a kapott fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk, oldószermenlesítjük, a terméket kristályosítjuk. Amennyiben vízzel elegyedő oldószert használunk, a kapott elegyet egyszerűen kristályosítjuk. A találmány szerinti eljárás legfontosabb előnye, hogy az oxidáció rendkívül szelektíven megy végbe, méréseink szerint a nemkívánatos oxidáció melléktermékek mennyisége 0,01 sVe alá, míg az összes egyéb szennyezések mennyisége 0,05 s% alá szorítható. Előny'ös az is, hogy az eddig ismert eljárások során gyakran színesedés jelentkezett, mely a gyógyászati felhasználást is megkérdőjelezte. Ettől az ismeretlen színező anyagtól csak nagyon nehezen, gy'akran többszöri átkristályosítással lehetett megszabadulni, ezzel szemben jelen eljárásban ilyen típusú színeződés nem jelentkezik. Igen jelentős előny az is, hogy az eljárás ipari méretben, egyszerű módon, nagy biztonsággal végrehajtható reakció. A felhasznált oldószerek regenerálása egyszerűen megoldható, míg az eddig ismert eljárásokban keletkező anyalúgok súlyos környezetvédelmi gondot jelentettek. A kapott nyers terméket kívánt esetben egyszerű átkristályosítással tisztíthatjuk. A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényinket ezekre korlátoznánk. 1. példa Egy 200 ml-cs üvegreaktorba bemérünk 20 g (51 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65
