195482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-fenil-propil-indol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 195 482 8 (*J-2,3-Dihidroxi-bután-dioát képzése 80 °C-on, keverés közben 1,24 g DL-borkősavat hozzáadunk 3 g fenti bázis 150 ml izopropanollal és 50 ml metanollal készült oldatához, az elegyet 20 percig 80 °C-on tartjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 45 ml metanol és 50 ml izopropanol elegyével, kevés pentán jelenlétében feloldjuk és kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, és 80 DC-on csökkentett nyomáson szárítjuk, így 2,80 g terméket kapunk két részletben. O.p. : kb. 172 °C. Elem analízis (1. részlet): a C23 H26N202,C4 H606 képletre (Ms = 512,564) C (%) H (%) N (%) számított: 63,27 6,29 5,46 talált: 63,3 6,6 5,5 2. példa l-{[2-[2-\l, 1 -Dimetil-etilj-amino }-etoxij-fenil]}-3- -]1 H-indol-4-il]-l-propánon és hidrokloridja 3,218 g az 1. példa szerinti bázist keverés közben 1,1 g 10%-os szénhordozós palládium jelenlétében 350 ml metanolban hidrogénezünk, majd leszűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 7 ml izopropanollal mossuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 2,35 g terméket kapunk két részletben. O.p.: kb. 112 ŐC. Hidroklorid képzése 2,25 g fenti bázis 70 ml izopropanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 4 ml sósavas etil acetátot. A szuszpenziót leszűrjük, és 80 °C-on megszárítjuk, így 2,38 g terméket kapunk, o.p.: kb. 250 °C. Elemanalizis: a C23H-,8N202,HC1 képletre (Ms = 400,952) C (%) H (%) N (%) CL (%) számított: 68,9 7,29 6,99 8,84 talált: 68,9 7,5 6,9 8,7 3. példa a-[[2-[2-[( 1 ,l-Dimetil-etil)-amino]-etoxiJ-fenil]]-l H- -indol-4-propanol és (E) semleges butén-dioátja 3 g a 2. példa szerinti bázis 90 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,934 g nátrium-bór-hidridet, és 20 percig inert atmoszférában keverjük, majd jeges vizet adunk hozzá, etil-acetátta! extraháljuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk, így 2,79 g terméket kapunk. (E) semleges butén-dioát képzése 2,73 g fenti bázis 70 ml izopropanollal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,862 g fumársavat, majd további 20 ml izopropanolt és kristályosítjuk, 16 óra hosszat +4 °C-on tartjuk, leszűrjük, és 80 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk, így 2,5 g terméket kapunk, o.p.: kb. 190 °C. Elemenalizis a C2 3 h3 0N2 02, C4II4 04 képletre (Ms 849,089) C (%) H (%) N (%) számított 70,73 7,60 6,60 talált: 70,5 7.8 6,5 4. példa N-[[2$2-[3-( 1 H-Indol-4-il)]-propi!]-feno.xiJctil]]-2- -metil-2-propán-amin 3 ml ammóniához -78 °C-on hozzáadjuk 31 mg, a 3. példában előállított bázis 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, ehhez -40 °C-on hozzáadunk 100 mg nátriumot, és inert atmoszférában 1 óra hosszat keverjük, majd -40 °C-on hozzáadunk 100 mg ammónium-kloridot, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és közben bepárolódni. A maradékot vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk vízzel, majd sós vízzel, víztelenítőszeren szárítjuk, leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, kevés pentánt adunk hozzá, leszűrjük és megszárítjuk, így 22 mg terméket kapunk. O.p.: kb. 112 °C. 5. példa l-[[2-$3-[( 1,1 -Dimetil-etiI)-amino]-propoxijfeml]]-3- -( 1 H-indol-4-il)-2-propén-l-on és (+)-2,3-dihidroxi-butún dioátja 2,55 g l-[[2- 3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-propoxi -fenil]]-etanon 35 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 3 ml 50/t-os nátrium-hidroxidot, majd 1,484 g indol-4-karboxaIdehidet, és az elegyet 20 percig inert atmoszférában keverjük. Ezután vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentesítőszeren megszárítjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: etil-acetát és trietil-amin 9:1 térfogatarányú elegye), így 2,804 g terméket kapunk. (+)-2j3-Dihidroxi-bután-dioát képzése 2,672 g fenti bázis 70 ml izopropanollal készült oldatához 80 °C-on hozzáadunk 1,065 g DL-borkősavat, 25 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot pentánnal trituráljuk, majd metanol és izopropanol elegyet adjuk hozzá, leszűijük és 80 °C-on csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 2,319 g terméket kapunk két részletben. O.p.: kb. 184 °C. Elemanalizis 3. C2 4 H2 gN202, C4h6 06 képletre (Ms 526,591) C(%) H (%) N (%) számított : 63,86 6,51 5,32 talált: 63,7 6,7 5,4 1 -[ [2$3-[(l, 1 -Dimetil-etilj-amino ]-propoxij-fcnil] \etanon képzése A lépés: l-[2-(3-klór-propoxi)-fenil]-etanon 2,31 g n-tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát és 20 ml 50%-os nátrium-hidroxid 40 ml acetonitrillel készült elegyéhez keverés közben hozzáadunk 2 ml 2- -hidroxi-acetofenont. Ezután hozzáadunk 8,26 g 3- -klór-propil-p-toluol-szulfonátot és az elegyet 17 óra hosszat 80 °C-on tartjuk inert atmoszférában. Ezután dekantáljuk, benzollal extraháljuk, vízzel mossuk, víztelenítőszeren szárítjuk, leszűrjük, szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: benzol és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegye), az oldószereket ledesztilláljuk és így 3,58 g terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
