195482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-fenil-propil-indol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 195 482 10 B lépés: l-[[2-^3-[(l ,1-dimetil-etil)-amino]-propoxij-fenil]]-etanon képzése 2,58 g, az A lépésben kapott termék, 8,3 ml terc-butil-amin és 2,1 7 g kálium-karbonát elegyét 19 óra hoszsz.at keverés közben 120 °C-on tartjuk 7 ml N,N-dimetil-formamidban. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: etil-acetát és trietil-amin 9:1 térfogatarányú elegye), így 2,571 g terméket kapunk. 6. példa l-[[2-\3-[(l,l-Dimetil-etil)-amino]-propil-oxiyfenil]]-3-( 1 H-indol-4-il)-2-propén-l -ol 4,38 g, az 5. példában kapott bázis, 1,76 g nátrium-bór-hidrid, és 3,4 ml piridin 85 ml etanollal készült elegyét 15 percig 70 °C-on tartjuk, majd vízzel hígítjuk, miközben jeges vízzel hűtjük. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd sós vízzel mossuk, vízmentesitőszeren szárítjuk, leszűrjük, és szárazra pároljuk, majd pentánt adunk hozzá. A képződött kristályokat leszűrjük, izopropanollal mossuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és így 2,56 g terméket kapunk, o.p.: kb. 140 °C. 7. példa N-\[3^2-[3-( 1 H-Indol-4-il)-propil]-fcnoxij-propil ]]-2- -mctil-2-propán-amin és semleges (Ej bután-dioátja 30 ml ammóniához -78 °C-on hozzáadjuk 3,38 g, a 6. példában kapott termék és 25 ml tetrahidrofurán elegyét, majd -40 °C-on hozzáadunk 3 g nátriumot, és az elegyet 1,5 óra hosszat inert atmoszférában keverjük. Ezután -40 °C-on hozzáadunk 24 g ammónium-kloridot és hagyjuk, hogy az ammónia eltávozzon. A maradékot vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel, majd sós vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, leszűrjük, és szárazra pároljuk, így 2,86 g terméket kapunk. Semleges (E) hutén-dioát képzése 2,82 g fenti bázis 30 ml acetonnal készült elegyéhez hozzáadjuk 0,898 g fumársav 60 ml forró acetonnal készült oldatát, majd leszűrjük, izopropanollal mossuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml etanollal melegítjük, újra leszűrjük, megszánt - juk 80 °C-on csökkentett nyomáson, és így 2,165 g terméket kapunk, o.p.: kb. 230 °C Elemanalizis a C2 4 h3 2 NjO, 1/2 (C >H404) képletre (Ms =422,572) C(%) H (7c) N (%) számított 73,90 8,11 6,64 talált: 69,98 7,55 5,83 8. példa 1 - [ [2-{2 [(1,1 -Dimctil-etilj-amino -etoxijfcnil ] ]-3-(l H-indol-4-il)-2-propén-l-ol 1,1 ml piridin és 624 mg nátrium-bórhidrid elegyét inert atmoszférában hozzáadjuk 1,5 g, az 1. példában kapott bázis 35 ml etanollal készült oldatához, és az elegyet 15 percig 70 °C-on keverjük. Ezután vizet 6 adunk hozzá, jeges vizes fürdőn lehűtjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítőszeren megszáritjuk, szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: etil-acetát és trietil-amin 9:1 térfogatarányú elegye), így 1,32 g terméket kapunk. UV-spektrum (etanol) max. 221 nm E! 685 <f= 24 968 infl: 233 nm E! 533 infl: 276 nm El 151 infl : 285 nm E ^ bl 186 infl: 292 nm El 219 max. 308 nm E! 267 & 9 732 9. példa [N-[[2-$2-[3-( 1 H-IndoI-4-il)-propil]-fenoxijetil]]-2- -metil-2-propán-amin ] és semleges (Ej butén-dioátja 3,936 g, a 8. példában kapott termék 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 °C-on hozzáadjuk 30 ml ammóniához. Az elegyet -40 °C-ra hagyjuk melegedni, és 4,2 g nátriumot adunk hozzá kis darabokban, majd inert atmoszférában 2 óra hosszat keverjük. Ezután -40°C-on 36 g ammónium-kloridot adunk hozzá, hagyjuk bepárlódni, majd vízzel hígítjuk, núalatt jeges vizes fürdőn hütjük, eti-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítőszeren szárítjuk, majd leszűrjük, és szárazra pároljuk. Ezután izopropanollal mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk, és így 2,43 g terméket kapunk, o.p.: kb. 114 °C. Semleges (Ej-butén-dioát képzése 2,4 g fenti bázis 90 ml etanollal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,795 g fumársavat, betöményítjük, a kristályosodást megindítjuk, és +4 °C-on tartj uk 16 óra. hosszat. Ezután leszűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, és így 1,67 g terméket kapunk, o.p.: kb. 190 °C. Elemanalizis a C23H30N2O, 1/2 (C4H4C>4) képletre (Ms =408,545) c (%) H (%) N (%) számított: 73,50 7,89 6,86 talált: 73,3 7,9 7,2 10. példa 1 -[[4{2-[( 1 ,l-Dimetil-etil)-amino ]-etoxiJfenil]]-3- -( 1 H-indol-4-il)-2-propén-l-on (Ej és semleges ctán-doiátja 2,55 g indol-4-karboxaldehid és 4 ml 50%-os nátrium-hidroxid elegyét keverés közben, inert atmoszférában hozzáadjuk 3,5 g l-£4-[2-(l,l-diineti!-etil)-amino-etoxíj-fenil -etanon 40 ml etanollal készült oldatához, az elegyet 24 óra hosszat keverjük, ezután vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, a vizes fázist reextraháljuk kloroform és metanol 8:2 térfogatarányú elegyével. Az extraktumokat vízzel, majd sós vízzel mossuk, egyesítjük, és vízmentesítőszeren szárít-5 10 15 23 25 30 35 40 *5 E>0 r.5 00 05
