195482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-fenil-propil-indol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 195 482 6 A (X) általános képletű vegyület előállításához használt alkáli-bór-hidrid vagy -ciano-bór-hidrid, például kálium- vagy nátrium-ciano-bór-hidrid lehet vagy előnyösen nátrium-bór-hidrid, és a hidrazint előnyösen hidrát formájában alkalmazzuk, kálium-hidroxid jelenlétében, etilén-glikolban. A piridinnel alkotott komplexben alkalmazott alkáli-bór-hidrid előnyösen nátrium-bór-hidrid, és előnyösen legfeljebb 5 szénatomos alkanolban, például etanolban végezzük a redukciót. A (II) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, vagy előállíthatok a J. Org. Chem, 1980,45, 3350. oldalon ismertetett módon. A CHI’) általános képletű vegyületek szintén ismertek. A (III) általános képletű vegyületek ismertek, vagy előállíthatok a Helv. Cilim. Acta^ő, 1696—704 (1963) helyen ismertetett módon. Előállíthatok úgy is, hogy fázístranszfer reakcióban egy (V) képletű vegyületet egy omega-klór-alkil-para-toluolszulfonsawal reagáltatunk, ahol vizes fázisként előnyösen alkáli-hidroxid, például nátrium-hidroxid vizes oldatát alkalmazzuk, és szerves, vízzel nem elegyedő fázisként oldószert, pl. benzolt alkalmazunk, fázis-transzfer reagensként tetrabutil-ammónium-bromidot vagy -hidrogén-szulfátot alkalmazunk, vagy egy a-bróm-omega-klór-alkilénnel reagáltatunk, előnyösen kondenzálószer, például bázis, nevezetesen alkáli-karbonát vagy hidrogén-karbonát jelenlétében, és így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol A jelentése a fenti, amelyet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R és Rt jelentése a fenti, de legalább az egyik hidrogéntől eltérő, oldószerben, előnyösen kondenzálószer, például alkáli-karbonát jelenlétében, vagy magát az amint alkalmazzuk oldószerként. Ha olyan (III) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R és R[ jelentése egyidejűleg hidrogén, akkor az (V) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű nitrillel reagáltatjuk, ahol A’ jelentése A rövidebb homológja - előnyösen egy kondenzálószer jelenlétében, és a kapott terméket, előnyösen Raney-nikkel jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek. Az (I) általános képletű vegyületek sóit előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savval sztöchiometrikus arányban reagáltatjuk. A sók előállíthatok a megfelelő bázis izolálása nélkül is. A találmány' szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, nevezetesen jelentős antiaritmiás és lassú kalcium-nátrium csatornát blokkoló tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezeket a tulajdonságokat a kísérleti részben mutatjuk be. A vegyületek közül néhány emellett még antiszerotoninerg tulajdonságokkal is rendelkezik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai tulajdonságai bemutathatok az irodalomban ezen tulajdonságok vizsgálatára leírt tesztekkel, például az antisxerotoninerg hatás bemutatására a szerotoninnal kiváltott broncho-szpazma gátlásával. A találmány szerinti eljárással előállított új 4-fenil-propil-indol-származékok tehát gyógyszerek hatóanyagaként is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerek hatóanyagaként előnyösen azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben a és c jelentése szénszénkötés, valamint ezek farmakológiailag elfogadható savaddiciós sói. Ezek közül különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí és R2 jelentése hidrogén, valamint ezek farmakológiailag elfogadható savaddiciós sói. Ez utóbbiak közül különösen előnyösek a következő vegyületek, valamint farmakológiailag elfogadható savaddiciós sói: N-[[2- ^2-[3-(l H-indol-4-il)-propil]-fenoxi ^-etil]]-2-metil-2-popán-amin, l-[[2-^3-[(l,l-dimetil-etil-amino]-propoxi]-fenil]]-3--(1 H-indo!-4-il)-l -propánon, és N-[[2-£[3-(lH-indol-4-il)-propil]-fenoxi j-etil]]-N-(l-metil-etil)-2-propán-amin. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények alkalmazhatók például szívelégtelenség, az angina minden formája és aritmiák kezelésére. Néhány vegyület görcsök kezelésére is alkalmazható. Az alkalmazott dózis függ a használt vegyülettől, a kezelendő személytől és a kezelendő betegségtől, például napi 50 mg és 1 g közötti lehet. Embernél orális alkalmazás esetén például a 4. vagy 24. példában előállított vegyület napi dózisa 200 és 800 mg között lehet, például vertikuláris, szupervertikuláris és kapcsolódó aritmia kezelésére, azaz testsúlykilogrammonként kb. 3 — 12 mg. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóik emésztőrendszeren át vagy parenterális módon történő alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítménnyé alakíthatók. Ezek a gyógyszerkészítmények lehetnek például a humán gyógyászatban szokásos szilárd vagy folyékony készítmények, így például sima vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, granulátumok, szuppozitóriumok és injekciók, amelyeket a szokásos módon készíthetünk el. A hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozóanyagokkal, például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem-vizes hordozóanyaggal, állati vagy' növényi eredetű zsiradékkal, paraffinszármazékkal, glikolla, továbbá különböző nedvesítő-, diszpergáló-, vagy emulgálószerrel és konzerválószerre! keverjük. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 7, példa 1-! ! 2- [2- [7,7-Dimctil-etil)-amino ]-eíOA7j -fenil]]-3- -[1 H-indo-4-il\2-propén-l-on (EJ és (*)-2,3-dihidroxi-bután-dióátja Keverés közben, inert atmoszférában 3,339 gindol-4-karboxaldehidet és 6 ml 50%-os nátrium-hidroxidot hozzáadunk 5,4 g 1- 2-[2(l,l-dimetil-etil)-amino-etoxi]-fenilj-etanon 75 ml etanollal készült oldatához, és az elegyet 4 óra hosszat keverjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sós vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer:retil-acetát és trietil-amin 9:1 térfogatarányú elegye). Így 7,41 g terméket kapunk bázis formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
