195482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-fenil-propil-indol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 195 482 22 Az artériák összehúzódása a kalciumionok síma izom sejtekbe történő bejutásától függ, és a káliumionok sejtekre gyakorolt depolarizáló hatása és a preszinaptikus szinten felszabaduló noradrenalin hatása okozza. A noradrenalin érösszehúzó hatásának elnyo- 5 mása érdekében a vizsgálatot egy a-adrenerg antagonista, a fentolamin 10'5 mól/1 koncentrációjú jelenlétében végeztük. Az eredményeket IC5o (Inhibiting Concentration 50) értékekben fejeztük ki, amely a vizsgált készítmény 10 azon koncentrációja, amely 50%-ban gátolja a káliunrinok okozta összehúzódást. A következtő táblázatban összefoglalt eredményekből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős antikalcium aktivitással rendel- 15 keznek. Példaszám IC50 Gumói) 1. 1,9 2. 0,8 3. 1,9 5. 1,4 7. 0,9 9. 0,8 11. 0,26 17. 1,2 19. 1,5 20. 0,71 21. 0,52 24. 1,3 25. 0,23 3. Akut to.xicitás vizsgálata 35 A letális dózist (LD0) egereken a vizsgált vegyületek orális úton történő adagolásával határoztuk meg. LD0 az a dózis, amely 8 napon belül nem okoz elhullást. A következő eredményeket kaptuk: 40 Példaszám LDq (mg/kg) 1. 400 2. 200 45 3. 10 5. 200 7. 200 9. 200 11. 200 50 15. 100 16. 80 17. 400 19. 200 20. 80 55 21. 200 23. 200 24. 40 25. 200 26. 100 60 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (1) általános képleffi 4-fenil-propiI-indol- 65-származékok, valamint szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddiciós sóik előállítására - a képletben RésR! jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport, 3-5 szénatomos elágazó szénláncű alkilcsoport, vagy R és R] együttesen piperidilcsoportot alkot, a jelentése b-vel együtt oxocsoport és £ jelentése hidrogénatom, vagy c-vel együtt szén-szénkötés és jelentése hidrogénatom, a szaggatott vonal jelentése adott esetben meglévő szén-szénkötés, A jelentése -(CH2)n-csoport, ahol n értéke 2, 3, 4 vagy 5, R2 jelentése hidrogénatom, x jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom és v jelentése hidrogénatom, vagy _y-nal együtt oxocsoport, és az -0-A-N<^ R, R csoport a fenilcsoport 2-es vagy 4-es helyzetében kapcsolódhat — azzal jellemezve, hogy a) egy (11) általános képletű vegyület — ahol R2 jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R és R] jelenti a fenti — a kapott (Ia) általános képletű vegyületet aa) hidrogéngázzal platina- vagy palládium-tartalmú katalizátor jelenlétében oldószerben, előnyösen 1—5 szénatomos alkanolban hidrogénezzük, vagy hidrogéngázzal Raney-nikkel jelenlétében, oldószerben, előnyösen etil-acetátban hidrogénezzük, vagy nátrium és ammónia segítségével 3 óránál rövidebb ideig hidrogénezzük oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, a kapott (Iß) általános képletű vegyületet — ahol A, R, Rj és R2 jelentése a fenti — izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy alkáli-bór-hidriddel vagy -ciano-bór-hidriddel redukáljuk, a kapott (Iq) általános képletű vegyületet — ahol A, R, Rj és R2 jelentése a fenti — izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy nátrium és ammónia segítségével redukáljuk, a kapott (1D) általános képletű vegyületet — ahol A, R, R] és R2 jelentése a fenti — izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy ab) alkáli-bór-hidrid piridinnel alkotott komplexével reagáltatjuk, a kapott (lg) általános képletű vegyületet — ahol A, R, R! és R2 jelentése a fenti — izoláljuk, vagy nátrium és ammónia segítségével redukáljuk, és a kapott (Id) általános képletű vegyületet izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy ac) nátrium és ammónia segítségével redukáljuk, a kapott (l£>) általános képletű vegyületet izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben a kapott (Ia), 0b), 0c)> Od) vagy (l£) általános képletű vegyületet halogénezzük, a kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol Hal jelentése bróm- vagy klóratom, x, ja A, R, R(, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti — hidrolizáljuk, a kapott (If) általános képletű vegyületet — ahol x, A, R, Rj, R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti — izoláljuk, vagy kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy b) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti — eg)' (HE) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a kapott (IX) általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti — 12
