195478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azulén-származékok előállítására
3 195 478 4 iv) A többi vegyület is előállítható a Yasunami, M. által a Chem. Lett., 579 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Az így előállított (II) általános képletű vegyületeket csökkentett nyomás alatt végrehajtott desz.tillálás- 5 sál tisztítjuk, majd szulfonálásnak vetjük alá. A szulfonálást általában ecetsavanhidridben, hűtés közben kénsav adagolásával hajtjuk végre, bár egyes esetekben használhatunk kénsavanhidridből és .piridinből álló komplexet is. Az így kapott szulfonált vegyüle- 10 tét ezután nátriumsójává alakítjuk nátrium-hídroxid-oldattal vagy nátrium-etiláttal végzett kezelés útján, majd átkristályosítjuk egy alkoholból. Az alumíniumsók előállítása céljából a nátriumsót alumíniumsó-oldattal, például vizes alumínium-hid- 15 roxid-oldattal, alumínium-kloriddal vagy alumínium-propiláttal kezeljük. A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületeknek megnövelt a stabilitása fénnyel és hővel szemben, továbbá egyesek közülük ki- 20 váló hatást mutatnak peptikus és gasztrikus fekélyekkel szemben, így a gyógyításban való felhasználásuk igen ígéretes. A találmányt a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Az először ismertetett biológiai hatástani ki- 25 sédetekben standardként a guajazulén-3-szulfonsav-nátriumsót (rövidítve: GAS) szerepeltetjük. Ezután gyógyszerkészítmény-előállítási példákat és végül az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozó példákat ismertetünk. 30 1. farmakológiai kísérleti példa A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro antipeptikus aktivitását a Thüneer, V.K. által az Arznei-Forsch., 22(6). 1086 (1972) szakirodalmi 35 helyen ismertetett módszerrel, borjúszérum-albumint szubsztrátként és kereskedelmi forgalomból beszerezhető pepszint használva határozzuk meg. Az aktivitást a kontroll (inhibitort nem adagolunk) értékének százalékos gátlásában adjuk meg az 1. tábla- 40 zatban. Az ID50 (50%-os gátláshoz szükséges dózis) értéket grafikusan állapítjuk meg. 2 Százalékos gátlás 1. táblázat 45 Kísérleti vegyület Kon- \ centrácíó. (mg/rnl) \ 3. vegyület 4. vegyület 5. vegyület GAS 0,125 17,304 17,305 0,260 14,578 0,250 47,596 28,864 3,570 50,357 0,500 63,570 65,747 24,480 58,604 1,000 97,142 55,844 50,356 75,130 IDso ' (mg/ml) - • 0,297 0,510 1,207 0,358 2. farmakológiai kísérleti példa 60 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro antiulceratív (fekélyelleni) aktivitását a Shayféle, kísérleti állatként patkányt hasznosító módszerrel (Gastroenterology, 26. 906) határozzuk meg. A patkányokat 48 órán át éheztetjük, majd enyhe érzéstelení- 65 tés után az alsó gyomorszájat elkötjük. A hatóanyagot perorálisan adagoljuk. 16 órával az elkötés után az állatokat leöljük, majd a gyomort eltávolítjuk. A kiváltott sérülés területét megmérjük és értékeljük fekélyindexként (U.I.). Az eredményeket a kontroll értékének százalékos gátlásában a következő egyenlet alapján adjuk meg százalékos gátlás = kontroll értéke -kísérleti érték kontroll értéke ■100 Kísérleti vegyület sorszáma dózis (mg/kg) Százalékos gátlás í. 500 52,4 2. 500 100 3. 500 100 4. 500 100 5. 500 95,5 8. 500 69,9 12. 100 78,5 13. 100 69,7 14. 100 32,7 15. 100 64,3 16. 100 62,0 17. 100 31,2 18. 100 17,2 19. 100- 56,3 20. 100 43,8 21. 100 14,5 22. 100- 19,5 23. 100 9,8 24. 100 63,4 25. 100 75,6 26. 100 75,6 27. 100 66,3 28. 100 42,0 29. 100 38,0 30. 100 58,7 31. 100 67,6 32. 100 44,1 33. 100 64,8 34. 100- 14,6 35. 100 16,5 36. 100 28,6 37. 100 58.4 38. 100 40,3 3. kísérleti példa (toxicités meghatározása) A 3. vegyület akut toxicitását a Litchfieid-Wilcoxon módszerrel határozzuk meg SD-patkányokat használva. Az LD5 0 -értékek a következők: LDS o -érték (mg/kg) Beadási módja p.o. 1000 (833,3-1200) 1200 (983,6-146,4) i.p. 165 (136,4-199,8) 180(153,8-210,6) i.v. 130 153 (111,7-209,6) (95%-os megbízhatósági határok) Itt jegyezzük meg, hogy a 3. vegyület stabilitása lényegesen jobb, mint a napjainkig klinikailag hasznosított guajazulén-3-szulfonsav-nátriumsóé. Instabilitására 3
