195476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino-alkil-alfa-alkil-fenil-acetonitril származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 195 476 6 II. táblázat folytatása vizsgálati vegyület relatív hatékonyság (quinidin = 1) 138. példa 1,21 142. példa 1,03 144. példa 2,01 dizopiramid 0,97 verapamil-0,02 gallopamil 0,30 3. a receptor blokkoló hatás: Hím patkányból kipreparáljuk a mellkasi aortát és csavarvonalban felvágjuk. A csavarvonalban kivágott szalagot 37 °C hőmérsékletű Krebs-Henseleit szövetfürdőbe függesztjük fel. A szövetet 2,0 grammos nyugalmi tenzió alá helyezzük. A noradrenalin összegzett hatása által kiváltott tenzióváltozást izometrikusan méljük egy FD-piköppel. A szövegfürdőn levegő/széndioxid 95 : 5 arányú elegyét buborékoltatjuk át. A vizsgálati vegyületet a noradrenalin kumultativ alkalmazása előtt 30 perccel adjuk a rendszerhez. Az a-blokkoló hatást a Pa2 értékkel fejezzük ki. A pA2 értéket a dózis-arányból határozzuk meg, mely dózisarány azon noradrenalin koncentrációk közötti arány, melyek a maximális válasz félértékét eredményezik a vizsgálati vegyület jelenlétében, illetve távollétében. III. táblázat a.-blokkoló hatás vizsgálati pA? érték vegyület 20. példa 8,25 37. példa 8,02 100. példa 8,42 104. példa 8,40 106. példa 8,79 107. példa 8,46 108. példa 8,57 109. példa 8,67 Verapamil 6,41 Gallopamil 6,11 Az (I) általános képletű vegyületeket szájon át adhatjuk be, például tabletta vagy pirula alakjában, mely esetben a hatóanyagot a szokásos, gyógyászati szempontból alkalmazható vivő- és kísérő anyagokkal — például talkum, magnézium-sztearát, keményítő, laktóz, zselatin, különféle mézgák stb. — elkeverve alkalmazzuk. A találmány szerinti készítmény legelőnyösebb formája tehát a hatóanyag mellett nem-toxikus, gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagokat tartalmaz. Szilárd vivőanyag például a laktóz, magnézium-sztearát, kálcium-sztearát, keményítő, terraalba, dikálcium-akácia stb. Folyékony vivőanyag lehet a földimogyoró-olaj, szezámolaj, olívaolaj, víz stb. Az aktív hatóanyagot olyan készítmények formájában adagoljuk, melyek a hatóanyagot az alábbiakban szemléltetett dózistartományon belüli mennyiségben tartalmazzák. A különböző beviteli módoknak és dózisoknak megfelelően a gyógyszerkészítmények számos változatát használhatjuk. Szájon át történő adagoláshoz a hatóanyag és vivőanyag keveréke lehet granuium, pirula, tabletta, lozeng, elixir, szirup, szuszpenzió vagy emulzió alakjában: a parenterális bevitelhez a készítményt steril oldat alakjában alkalmazhatjuk. A találmány foglalkozik azokkal az eljárásokkal is. melyekkel a szív-érrendszer betegségeit, a környéki keringési rendellenességeket, az agyi vérellátás hiányait kezelhetjük, beleértve az 1—5. igénypont kellő menynyiségű vegyületének beviteli lépését. A találmány szerinti vegyületek alkalmazási módszere magába foglalja a vegyületek külsőleg vagy belsőleg történő bevitelét, előnyösen orálisan vagy parenterálisan. A hatóanyagot előnyösen gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagokkal elkeverve alkalmazzuk, például a fent emlitett készítmények alakjában vagy kapszulába töltve. A készítményekkel az élő szervezet betegségét vagy tüneteit kezeljük. Szemléltetésképpen említjük, hogy orális adagolásnál nap 1- 1000 mg, előnyösen 5—300 mg hatóanyagot alkalmazhatunk három részletbe elosztva; parentális bevitelnél rendszerint kisebb mennyiséget, általában az orális adagolásnál használt dózis felét. A napi dózist előnyösen egységnyi adagokra elosztva — rendszerint háromszori elosztásban — adagoljuk. Az egységnyi adag változhat az adagolás elosztásától függően. Természetesen az alkalmas dózis nagyságát a beteg állapota, kora és tömege határozza meg. Nem szükséges hangsúlyoznunk, hogy a találmány vegyületeinek fokozott hatásossága és csökkent mellékhatásai ugyancsak elősegítik, hogy az alkalmas dózis széles tartományon belül megválasztható, vagyis a találmány pontos határok közé nem korlátozható. A pontos dózist, beleértve a dózisegységet és a napi dózist, természetesen az orvosi szempontok szerint határozzuk meg. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott alfa-fenil-acetonitril-származékok előállítását a következő irodalmi helyek ismertetik: D. Ferdinand, DE-OS 26 31 222 (1978), Y. Iwanage, Y. Ito, I. M. Lochart, 1186660 (1970) GB, Y. Nakayama, T. Izawa, W. Higuchi, Y. Ohishi, C. Yazawa, DE-OS 29379 45 (1980), C. G. Overberger, D. Tanner, J. Am. Chem. Soc., 77,3369 (1955), K. Yasuda, H. Mori, DE-OS 2263527 (1973). Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. E példák kizárólag szemléltető célzatúak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa A 3-ciano-3-izopropil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionaldehid előállításánál 4,68 g nátrium-amid 150 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához kevertetés és hűtés közben 15,00 g alfa-izorpopil-3,4,5- -trimetoxi-fenil-acetonitrilt, majd szobahőmérsékleten II, 94 g klór-acetaldehid-dietil-acetált adunk, és a reakciókeveréket másfél órán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. Lehűlés után 40 ml vizet adunk a reakciókeverékhez, és az oldószert elpároljuk. A bepárlási maradékot éterben oldjuk, és az oldatot sízzél mossuk. Az éteres fázist szárítjuk, ás bepárolva 21,99 g alfa-izopropil-alfa-((3-dietoxi-etil)-3,4,5-trimetoxi-fenil-acetonitrilt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
