195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 195 475 18 gulett, 1H). 4,39 (szingulett, 2H), 3,40 (szingulett, 2H), 2,60 (nuiltiplett, 6H). 1,06 (triplet!, 6H). 2. számú preparátum 4—Amino-5-kIór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid (alternatív eljárás) 29,5 (0,1 mól) 4-amino-5-kIór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-metoxi-benzamid, 4,0 g (0.1 mól) szemcsézett nátriumhidroxid és 70 ml 1,2-propán-diol elegyét 20 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet vákuumban bepároltuk. A maradékhoz 100 ml 1 n sósavat adtunk, és ismét bepároltuk vákuumban. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, oldószerrendszerként 90 rész diklórmetán, 10 rész metanol és 0. 5 rész ammóniumhidroxid elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük és vákuumban^ bepároltuk, a maradékot éterből kristályosítottuk. így 9,3 g terméket kaptunk. Ezt forró vízben oldottuk, az oldatot aktív szénen szűrtük át, a szűrletet lehűtöttük, és a kivált terméket szűrtük. 6,7 g sárgásbarna, cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 126—127 °C. (A 3 357 978 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az olvadáspont 160 °C). Analízis a Ci 3H2oC1N302 képlet alapján: számított: C 54,64%, H7,05%, N 14,70%; talált: C 54,44%, H 7,15%, N 14,65%. 3. számú preparátum 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid tetra-n-butil-ammóniumsója 10 g (0,031 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid, 5 g nátriumhidroxid és 100 ml víz elegyéhez 10,6 g (0,031 mmól) tetra-n-butil-ammónium-hidrogén-szulfátot adtunk keverés közben. A kristályokat elkülönítettük, vízzel mostuk és szárítottuk. 14,7 g (87%) cím szerinti vegyületet kaptunk, amelyet etilacetátból átkristályosítva, fél mól vizet tartalmazó termékhez jutottunk, op. 136,5-138,5 °C. Analízis a C2'9H5 5 ClN4 02 .0,5 H2 0 képlet alapján: számított: C 64,95%, H 10,53%, N 10,44%, H20 1,71%; talált: C 64,06%, H 10,42%, N 10,40%, H20 1,41%. 1. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-metoxi-etoxi/-benzamid 2,50 g (7,76 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid, 1,47 g (15,5 mmól) 2-klór-etiI-metil-éter, 2,14 g (15,5 mmól) káliumkarbonát, 0,80 g (7,76 mmól) nátriumbromid és 40 ml dimetilformamid elegyét 4 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A dimetilformamidot vákuumban lepároltuk, a maradékot diklórmetánban oldottuk, vízzel és híg nátriumhidroxid-oldattal mostuk. Az oldószert lepároltuk, és a terméket kromatografáltuk, 0,25% ammóniumhidroxidot tartalmazó, változó arányú metanol-diklór-metán elegy alkalmazásával végezve az eluálást. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és bepároltuk. 2,34 g (87,6%) krémszínű szilárd anyagot kaptunk. Etilacetátból átkristályosítva a cím szerinti vegyület fehér, szilárd anyag alakjában vált ki, op. 108-110.5 °C. 10 MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) deltaértékek: 8,19 (szingulett, 1H), 6,35 (szingulett, 1H), 4,5 (széles szingulett, 2H), 4,2 (multiplen, 2H), 3,8 (multiplen, 2H), 3.5 (multiplen, 2H). 3,49 (szingulett 3,H), 2,59 (multiplen, 6H), 1,02 (triplett, 6H). Analízis a Ci6H26C1N3 03 képlet alapján: számított: C 55,89%, H 7,62%, N 12,22%, Cl 10,31%; talalt: C 55,66%, H 7,66%, N 12,15%, Cl 10,35%. 2. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-hidroxi-etoxi/-benzamid Általában az 1. példában ismertetett módon jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott 2-klór-etil-metil-éter helyett 1,50 g (18,62 mmól) 2-klór-etanolt alkalmaztunk. A nyers terméket 50 g (230—400-as szilaméretű) szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítottuk, 0,25% ammóniumhidroxidot tartalmazó, változó metanol-tartalmú diklórmetánt használva eluálószerként. A megfelelő frakciókat egyesítettük, bepároltuk, és a szilárd maradékot acetonitrilből átkristályosítottuk. Ilyen módon 1,30 g (42,5%) cím szerinti vegyiiletet kaptunk, op. 144—146,5 °C. MMR spektrum (90 MHz) (dimetilszulfoxid és deuterokloroform) delta-értékek: 8,1 (szingulett, 1H), 6,4 (szingulett, 1H), 4,75 (széles szingulett, 2H), 4,05 (multiplen, 4H), 3,6 (multiplen, 2H), 2,7 (multiplen, 6H), 1,1 (triplett, 6H). Analízis a Ci5H24C1N303 képlet alapján: számított: C 54,62%, H 7,33%, N 12,74%, Cl 10,31%; talált: C 54,67%, H 7,88%, N 12,92%, Cl 10,69%, 3. példa 4-Amino-5-klór-N-[-2-/dietil-amino/-etil]-2-/2,2-dimetoxi -etoxi/-benzamid 8,06 g (0,025 mól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino;-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid, 6,23 g (0,05 mól) klór-acetaldehid-dimetil-acetál, 6,91 g (0,05 mól) káliumkarbonát, 2,57 g (0,025 mól) nátriumbromid és 100 ml vízmentes dimetilformamid elegyét 8 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. 4 órás forralás után to\ábbi 6,23 g (0,05 mól) alkilezőszert adtunk a reakcióelegyhez. A forralás befejezése után az elegyet szűrtük, és a dimetilformamidot vákuumban lepároltuk. Az olajos maradékot diklórmetánban oldottuk, és egymást követően vízzel, 1,0 n vizes nátriumhidroxid-oldattal, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mostuk. Az oldószert lepároltuk, és a terméket kromatográfiás úton tovább tisztítottuk, eluálószerként 0,25% ammóniumhidroxidot tartalmazó, változó arányú metanol-diklórmetán elegyet használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és bepároltuk. A sárga maradékot etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítva 5,5 g (59,8%) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, op. 64-67 °C. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) deltaértékek: 8,19 (szingulett, 1H), 6,32 (szingulett, 1H), 4,83 (triplett, 2H), 4,42 (széles szingulett, 2H), 4,08 (dublett, 2H), 3,55 (multiplett, 2H), 3,50 (multiplen, 2H), 2,41 (multiplett, 6H), 1,1 (triplett, 6H). Analízis a Ci7H25ClN304 képlet alapján: számított: C 54,61%, H 7,55%, N 11,24%, Cl 9,48%; talált: C 54,21%, H 7,42%, N 11,07%, Cl 10,34%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4. példa
