195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 195 475 4-Amino-5-k]ór-N-[2-;dietil-amino;-etil]-2-[,,2-metoxi-etoxi/-mctiloxi]-benzamid 0,34 g (0.014 mól) 607í-os nátriumhidridet 5 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendáltunk, és az erőteljesen kevert szuszpenzióhoz 18 perc alatt szobahőmérsékleten hozzáadtuk 3,57 g (0,012 mól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dieti]-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid 15 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet további egy órán át kevertük, majd a kapott, gyakorlatilag tiszta oldathoz 5 ml vízmentes dimetilformamidban oldott 1,74 g (0,014 mól) 2-metoxi-etoxi-metil-kloridot csepegtettünk. A reakcióelegyet további 4 órán át tartottuk környezeti hőmérsékleten, majd vákuumban bepároltuk, és a maradékot megoszlásnak vetettük alá 200 ml víz és 75 ml diklórmetán között. A vizes fázist kétszer kiráztuk 75—75 ml diklórmetánnal. Az egyesített szerves fázisokat 3 x 50 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal mostuk, majd háromszor mostuk vizes nátriumklorid-oldattal, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A 4,26 g maradékot éterből kristályosítva 2,53 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 79—81 °C. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) delta-értékek: 8,18 (szingulett, 2H), 6,61 (szingulett, 1H), 5,40 (szingulett, 2H), 4,40 (szingulett, 2H), 3,84 (multiplen, 2H), 3,50 (multiplen, 4H), 3,44 (szingulett, 3H), 2,56 (multiplen, 6H), 1,04 (triplett, 6H). Analízis a C, 7H28C1N304 képlet alapján: számított: C 54,60%, H 7,56%, N 11,24%; talált: C 54,16%, H 7,75%, N 11,16%. 5. példa 4-Amino-5-k]ór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-propanon- . -1 -il/-oxi-benzamid 5,0 g (16 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dieti]-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidrokloridot és 10,62 g (77 mmól) káliumkarbonátot 25 ml dimetilformamidban szuszpendáltunk, a szuszpenzióhoz keverés közben 2,32 g (22 mmól) 9077-os klór-acetont adtunk, a reakcióelegyet 5 órán át erőteljesen kevertük, majd 130 ml vízbe öntöttük. Szűrés és szárítás után 4,57 g nyers terméket kaptunk. Ezt diklórnretánban oldottuk, alumíniumoxiddal töltött rövid oszlopon keresztül szűrtük, majd betöményítettük, és a maradékot toluolból átkristályosítottuk. Ilyen módon 4,16 g (78%<) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, op. 105-106,5 °C. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) deltaértékek: 8,44 (szingulett, 1H), 8,24 (szingulett, 1H), 6,16 (szingulett, 1H), 4,72 (szingulett, 2H), 4,4 (szingulett, 2H), 3,6 (multiplen, 2H), 2,68 (multiplen, 6H), 2,28 (szingulett, 3H), 1,08 (triplett, 6H). Analízis a C) 6H24C1N303 képlet alapján: számítottá 56,21%, H 7,08%, N 12,29%, Cl 10,37%; talált: C 56,14%, H 6,97%, N 12,29%, Cl 10,29%. 6. példa 4-Amino-2-/2-fenil-2-oxo-etoxi/-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamid 320 mg (8 mmól) 60%-os nátriumhidridet n-pentánnal történő mosás után 15 ml dimetilformamidban szuszpendáltunk, a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadtunk 1,289 g (4 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidrokloridot, a reakcióclegyet 20 percig kevertük, majd hozzáadtunk 619 mg (4 mmól) klór-acetofenont. A reakcióelegyet 4 órán át kevertük, 50 ml jéghideg vízre öntöttük, a kivált szilárd anyagot szűrtük, szárítottuk és metanolból átkristályosítottuk. Ilyen módon 810 mg (50%) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, op. 153-154 °C. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) delta-értékek: 8,64 (széles szingulett, 1H), 8,2 (szingulett, 1H), 8 (multiplen, 2H), 7,6 (multiplen, 3H), 6,22 (szingulett, 1H), 5,36 (szingulett, 2H), 4,4 (szingulett, 2H), 3,52 (multiplen, 2H), 2,64 (multiplen, 6H), 1,01 (multiplen, 6H). Analízis a C21H26C1N303 képlet alapján: számított: C 62,45%, H6,49%, N 10,40%, Cl 8,78%; talált: C 62,54%, H 6,39%, N 10,83%, Cl 8,68%. 7. példa A) 4-Amino-2-/bután-2-on-3-il/-oxi-5-klór-N-[2-/dietilamino/-etil]-benzamid 40 mg (1 mmól) 60%-os nátriumhidridet, amelyet n-pentánnal mostunk, 2 ml dimetilformamidban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben, nitrogén alatt hozzáadtunk 0,349 g (1 mmól) 4-amino-5- klór-N-[2-|dietil-aminoJ-etil]-2-/2-propanon-l-il/-oxibenzamidot, amelyet az 5. példa szerint állítottunk elő. A reakcióelegyet a hidrogénfejlődés megszűnéséig kevertük, majd 0,07 ml (160 mg, 1,1 mmól) jódmetánt adtunk hozzá, és a keverést további 1 órán át folytattuk. Az elegyet megoszlásnak vetettük alá víz és diklórmetán között, a szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk, bepároltuk, és a maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 100 rész diklórmetán, 4,5 rész metanol és 0,5 rész ammóniumhidroxid Hegyét használva. A megfelelő’- frakciókat egyesítettük ' és bepároltuk. így 160 mg cím szerinti vegyületet kaptunk sűrű olaj alakjában. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) delta-értékek: 8,24 (szingulett, széles szingulettre szuperponálódva, 2H), 6,08 (szingulett, 1H), 4,70 (kvartett, .! = 5,4 Hz, 1H),4,44 (szingulett, 2H), 3,56 (multiplett, 2H), 2,62 (multiplett, 6H), 2,2 (szingulett, 3H), 1,6 (dublett, J = 5,4 Hz, 3H), 1,04 (triplett, 6H). H) 4-Amino-2-/bután-2-on-3-il/-oxi-5-klór-N-[2-/dietilamino/-etil]-benzamid-hidroklorid 1,94 g (6 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidrokloridot és 4,16 g (30 mmól) káliumkarbonátot 10 ml dimetilformamidban szuszpendáltunk, a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadtunk 0,95 g (8,9 mmól) 3-klór-2-butanont, a reakcióelegyet 3 órán át kevertük, majd vízre öntöttük és diklórmetánnal extraháltuk. A szerves extrakt nnot vízzel alaposan mostuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot 1-propanolban oldottuk, 2 n sósav-oldatot adtunk hozzá, majd bepároltuk. Az olajos maradékot acetonból kristályosítottuk, és a terméket 2-propanolból átkristályosítottuk. Ilyen módon 1,4 g cím szerinti vegyületet kaptunk a hemihidrát alakjában, op. 98 °C. Analízis a Cj 7 H2 6C1N3 03 .Hcl.0,5H2 O képlet alapján: számított: C 51,00%; H 6,80%, N 10,50%, Cl 17,71%; talált: C 51,26%, H 6,86%, N 10,51%, Cl 17,38%. C) 4-Amino-2-/bután-2-on-3-il/-oxi-5-klór-N-[2-/dietil-aminoí-etil]-benzaiuid-hidroklorid 19,4 g (60 mmól) 4-arnino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid, 41,6 g (0,3 i t 11 5 10 15 20 25 30 3b 40 45 50 55 60 65
