195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
az (I) általános képletű vegyületeket - nagyobb menynyiségű parenterális oldattal ltígítva — általában 0,1 —50 mg/kg, előnyösen 0,5 — 10 ntg/kg dózisban adjuk be. naponta több alkalommal. Az alkalmazandó tényleges dózis a fentebb említett tényezőkön kívül a kemoterápiás szer mellékhatásának erősségétől is függ. Általában az első dózist a kemoterápiás szerrel történő kezelés előtt adjuk be, például 30 perccel, majd mindig 2—8 órával a kemoterápiás szer beadása után, és a kezelést mindaddig folytatjuk, amíg a hányinger vagy a hányás megszűnik vagy kevésbé súlyossá válik. A kezelést összesen például 12—24 órán át végezzük. Az orális beadásra szolgáló tabletták és kapszulák előnyösen egységnyi dózist tartalmaznak, s a hatóanyagon kívül állhatnak a szokásos vivőanyagokból, így kötőanyagokból, töltőanyagokból, tablettázási csúsztatószerekből, szétesést elősegítő anyagokból, nédvesítőszerekből stb. Kívánt esetben a tabletták önmagában ismert módon filmbevonattal ellátottak lehetnek. Az orálisan beadható folyékony készítmények lehetnek vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek, vagy száraz termékek lehetnek, amelyeket felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal folyékonnyá alakítunk. A cseppfolyós gyógyászati készítmények a szokásos adalékanyagokat tartalmazhatják, mint amilyenek a szuszpendáló szerek, entulgeáló szerek, nem-vizes oldószerek (beleértve az étkezési olajokat is), tartósítószerek, valamint ízesítő és/vagy színező anyagok. Parenterális beadáshoz az (I) általános képletű vegyületeket steril vivőanyaggal elegyítjük. A vivőanyagtól és a hatóanyag koncentrációjától függően a parenterálisan beadható gyógyászati készítmény oldat vagy szuszpenzió lehet. A vivőanyag általában steril vízből áll, legalább is főtömegében, jóllehet fiziológiás sóoldatokat, glükóz-oldatokat stb. is használhatunk. Befecskendezhető szuszpenziókat is alkalmazhatunk, és ebben az esetben a szokásos szuszpendálószereket használhatjuk. A parenterálisan beadható gyógyászati készítményekhez a szokásosan használt tartósítószereket, puffer anyagokat stb. is hozzáadhatjuk. Szilárd gyógyászati készítmények előállításához az (I) általános képletű vegyületeket vagy szabad bázisként vagy só alakjában használjuk. Vizes oldatok készítésénél, akár orális, akár parenterális beadáshoz, előnyösebb gyakran az (I) általános képletű vegyületek sóinak használata, mivel a sók rendszerint jobban oldódnak a vizes oldatokban. A találmány értelmében a gyógyászati készítményeket tehát úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyaggal/anyagokkal összekeverjük, és a keveréket önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Különösen előnyösen egységnyi dózist tartalmazó gyógyászati készítményeket állítunk elő, mivel ebben az esetben könnyebb az adagolás és a dózisok egyformák. E gyógyászati készítmények fizikailag elkülönülő egységekből állnak, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz a kívánt vivőanyag mellett. A hatóanyag mennyisége olyan, hogy az elérni kívánt hatást biztosítsa. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények alkalmasak a hányás kiküszöbölésére, és hatékony antiemetikus mennyiségben tartalmaznak legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, hid- I ltját vagy szolvatált formáját, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag mellett. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények felhasználhatók a kedvezőtlen gyomormozgással kapcsolatos rendellenességek kezelésére, és a gyomormozgást hatékonyan elősegítő mennyiségben tartalmaznak legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, hidrátját vagy szolvatált formáját, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag mellett. A leírásban és az igénypontokban kisszénatomszámú aikilcsoporton 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk. Hasonló módon a kisszénatomszámű alkenilcsoport és a kisszénatomszámú alkin lesöpört kifejezés 2—6 szénatomos alkenilcsoportra, illetve alkinilcsoportra vonatkozik. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. A kiindulási vegyületek előállítását a preparátumok tartalmazzák. 1. számú preparátum 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzantid A) 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid 57,44 g (1,436 mól) 60%-os nátriumhidridet 1275 ml dimetilformamidban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben, 10 °C alatti hőmérsékleten hozzácsepegtettük 89,22 g (1,436 mól) etántiol 250 ml dimetílformamiddal készült hideg oldatát. A hidrogénfejlődés befejeződése után 287,0 g (0,957 mól) 4-arnino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-metoxi-benzamidot — amelyet a 3 357 978 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítottuk elő — adtunk hozzá, és a reakcióelegyet 90 percig hevítettük olajfürdőn 100—105 °C-on. Az oldószert vákuumban lepároltuk, a maradékot megoszlásnak vetettük alá 800 ml diklórmetán és 400 ml víz között. A vizes fázist további diklórmetánnai mostuk, majd az egyesített szerves oldatokat 150 ml vízzel mostuk. Az egyesített vizes fázisokat jeges fürdővel hűtöttük, és 200 ml tömény sósav-oldatot adtunk hozzá. 20 perc elteltével a csapadékot szűrtük, vákuum alkalmazásával rövid ideig szívattuk a szűrőn, majd 500 ml metanolban szuszpendáltuk, és ismét szűrtük. A terméket vákuumban szárítva 302,3 g (98%) cím szerinti vegyületet kaptunk világossárga szilárd anyag alakjában, op. 235—237 °C. Analízis a CJ3H20CIN302.HC1 képlet alapján: számított:C 48,46%, H 6,*57%, N 13,04%, Cl 22,0%; talált: C 47,67%, H 6,73%, N 12,84%, Cl 21,43%. B) 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid 6 ml koncentrált ammóniumhidroxidhoz keverés közben hozzáadtunk 3,0 g (0,0093 mól) 4-amino-5- klc'r-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidrokloridot, az elegyet további 5 percig kevertük, majd 3-4 ml vizet adtunk hozzá, és további 5 percig kevertük. A szilárd anyagot szűrtük, kétszer mostuk 3—3 ml vízzel, végül szárítottuk. Ilyen módon 2,37 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 134—136 °C. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) delta-értékek: 7,26 (szingulett, 1H), 6,90 (szingulett, 1H), 6,14 (szin-95 47: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
