195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
ezeket 3 mg/kg dózisban adagoltuk. Ha ebben a dózisban nem tudtunk elérni 50%-os antagonizmust (hányásgátlást), akkor azt az 1. táblázatban mint <3 ntg/kg értéket adjuk meg. Tekintettel arra, hogy az összehasonlító vegyületek (így a metoklopramid, alizaprid, kleboprid és domperidon) dopaminerg antagonista aktivitással rendelkeznek, ezeket a vegyületeket kisebb dózisokban adtuk be, és a számított EDS0-értékeket az 1. táblázatban adjuk meg. Valamennyi vizsgálathoz legalább két kutyát használtunk. C) A dszplatinnal kiváltott hányás gátlása vadászmenyéten Kifejlett, hím, kasztrált, 1,0-1,5 kg testtömegű Fitch vadászmenyéteknél érzéstelenítést alkalmaztunk 30 mg/kg pentobarbital-nátrium intraperitoneális beadásával. A nyak hasi és hátoldali részét leborotváltuk, és 3 crn-es bemetszést tettünk. A baloldali nyaki vénát selyem varrófonallal elkötöttük a fejhez közelebbi végén. A behelyezésre kerülő katétert 18 cm hoszszűságú, 0,50 mm belső átmérőjű és 0,94 mm külső átmérőjű Silastic csőből készítettük el, s ehhez 2 cm-es tömlő csatlakozott (belső átmérője 1,14 mm, külső átmérője 1,57 mm. Ez heparinnal (1000 egység/ml) volt megtöltve, és az egyik végén le volt zárva egy 0,64 mm x 0,254 mm méretű, mindkét végén peremezett injekciós tűvel. A nyaki vénát kis vágással bevágtuk és beillesztettük a vénába a katétert, amelynek a szabad végét egy 2,44 mm méretű x 5 cm hosszúságú trokáron vezettük át a bőr alatt, és selyem sebvarró fonállal a nyakszirthez erősítettük. Az állatokat külön-külön helyeztük el ketrecekben, és hagytuk, hogy a vizsgálat előtt 2—A napig lábadozzanak. A vizsgálat elvégzésének napján intravénásán adtuk be a vizsgálandó vegyületeket a katéteren keresztül 3 mg/ml vagy 1 ml/kg dózisban, a ciszplatin beadása előtt 5 perccel és utána 90 perccel. A ciszplatin-oldatot 70 °C hőmérsékletű fiziológiás sóoldat felhasználásával készítettük el, és oldódásig kevertük és ultrahanggal kezeltük. A kapott, 4 mg/ml koncentrációjú oldatot 40 °C-on tartottuk és intravénásán adtuk be a katéteren keresztül 12 ml/kg dózisban. A ciszplatin beadása után 4 órán át folyamatosan megfigyeltük az állatokat, és feljegyeztük az esetleges hányást. Ha egy percen belül két vagy több hányás történt, azt egyetlen hányásnak tekintettük. A kísérlet befejezése után az állatokat T—61 intravénás beadásával elpusztítottuk, és meggyőződtünk arról, hogy a katéter elhelyezése megfelelő volt. A kapott eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel a fiziológiás sóoldattal végzett kezeléshez viszonyított, százalékban kifejezett védelemként. Mindegyik vizsgálatra vonatkozólag megadjuk a dózist és az állatok számát. D) A gasztrokinetikus aktivitás Több (I) általános képletű vegyületnél is azt tapasztaltuk, hogy növelik a felületén ingerelt tengerimalacileum készítmények összehúzódását. Ez az aktivitás összefüggésben van az in vivo gasztrokinetikus (prokinetikus) aktivitással, azaz a gyomormozgás és a gyomorkiürülés fokozásával. 300—400 g testtömegű közönséges, hím tengerimalacokat (Hartley; Charles River) leöltünk a nyakuk kificamításával. Az ileum végét eltávolítottuk, miután 6 kidobtunk egy 10 cm-es részt, amely a legközelebb helyezkedett el a csípővakbéli illeszkedéshez. A 3—4 cm hosszúságú csíkokat 20 ml-es szervfürdőben rögzítettük, amely Krebs fiziológiás pufferoldatot tartalmazott. A pufferoldaton 95" oxigén és 59? széndioxid elegyét buborékoltattuk át, és 37 °C hőmérsékleten tartottuk. A feszítést 1,0 g értékre állítottuk be, és hagytuk, hogy a szöveteknél egyensúly jöjjön létre 15 perc alatt, inger alkalmazása nélkül. Az elektromos ingerléshez platinahuzalt (katódot) tekercseltünk fel az üregen keresztül, és egy másik platinahuzalt (anódot) az izmot tartó üvegbothoz erősítettünk. A szöveteket koaxiálisán ingereltük a maximális rángást létrehozó feszültség 1,5-szeresével, olymódon, hogy 10 másodpercenként hoztunk létre egyetlen impulzust, amelynek időtartama 0,5 ms volt. Miután az egyensúlyt kialakítottuk a 15 perc alatt (ingerlés nélkül), bekapcsoltuk az ingereket kibocsátó készüléket (Gass S88 Stimulator). Hagytuk, hogy a szövetek mintegy 1 órán át stabilizálódjanak, illetve addig, amíg a rángások magassága állandó értéket nem ért el. Eközben 20 percenként végeztünk mosásokat. Az ileum összehúzódásait izonretrikusan regisztráltuk az erőt elmozdulássá átalakító készülék (Grass FT03C) segítségével, Dynograph írókészüléken. A 2. táblázatban tüntettünk fel néhány olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynél a tengerimalac-ileunt megnövelt mértékű összehúzódását tapasztaltuk. A táblázatban még a következő adatokat is megadjuk: A maximális növekedés átlaga, százalékban, minimális hatékony koncentráció (^M), 30%-os hatékonyságot biztosító koncentráció (EC30) és egyes esetekben az 50%-os hatékonyságot biztosító koncentráció (EC50)(pM). Az 1.' és 2. táblázat azt mutatja, hogy az (I) általános képletű vegyületek értékes antiemetikus és gasztrokinetikus aktivitással rendelkeznek. Az 1. táblázat adataiból kiderül, hogy az (I) általános képletű vegyületek gyakorlatilag mentesek a dopaminerg antagonizmustól, és így az alkalmazásukkal elkerülhetjük a jelenleg hozzáférhető ismert helyettesített benzamidokkal kapcsolatos mellékhatásokat. Az (I) általános képletű vegyületeket orálisan, parenterálisan vagy rektálísan adhatjuk be. Abban az esetben, ha a vegyületeket mint antiemetikumot alkalmazzuk olyan betegeknél, akik rákellenes kemoterápiás szerrel, például ciszplatinnal történő kezelésben részesülnek, a beadás előnyösen intravénásán, infúzióban történik, nagyobb mennyiségű parenterális oldattal való hígítás után (ilyen oldat például 5%-os vizes dextróz-oldat, a 0,45%-os nátriumklorid-oldattal készült 5%-os dextróz-oldat, a Ringer-féle injekció vagy a laktátot tartalmazó Ringer-féle injekció). Ha az (I) általános képletű vegyületeket gasztrokinetikus szerként alkalmazzuk, előnyösen orálisan adjuk be őket, ha a tünetek nem túlságosan súlyosak. Súlyosabb esetben a gyógykezelés intramuszkuláris vagy intravénás beadással kezdődik, majd amikor a súlyos tünetek megszfinnek, orális úton történő beadással folytathatjuk a kezelést. Az (I) általános képletű vegyületekből a dózis függ a kezelés céljától (antiemetikus vagy gasztrokinetikus), az alkalmazott konkrét vegyülettől, a betege életkorá-95 47 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
