195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 195 475 30 15 g (47 mmól) 4-amino-5-k]ór-N-[2-;dietiI-amino/-etil]-2-hidro.\i-benzamid-hidroklorid (amelyet az IA. preparátumnál leírt módon állítottunk elő), 15 g (47 mmól) tetrabutil-ammóniumbromid. 34.32 g (0,234 mól) vízmentes káliumkarbonát. 8,9 g (67 mmól) 2-klór-ciklohexanon és 60 ml dimetilformamid elegyét 4 napig kevertük. A reakcióelegyet megoszlásnak vetettük alá víz és etilacetát között. Az etilacetátos oldatot 0,4 n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mostuk, és 50 ml 1 n sósav-oldattal extraháltuk. A savas extraktumot telített vizes nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítottuk, és diklórmetánnal extraháltuk. Az extraktumot megszárítottuk, szilikagélen szűrtük, a szűrletet betöményítettük, és a maradékot pentánnal hígítottuk. Az olajos kivált anyag álláskor megszilárdult. 30 ml toluolból kristályosítva kaptuk a cím szerinti vegyületet, op. 96-99 °C. Analízis a C, 9H2SC1N303 képlet alapján: számított:C 59,75%, H 7,39%, N 11,009?C1 9,29%; talált: C 59,659c, H 7,34%, N 10,68%, Cl 9,03%; B) 4-Amino-5-klór-2-/ciklohexanon-2-il/-oxi-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamid-szulfát 190 mg (0,5 mmól) 4-amino-5-klór-2-/ciklohexanon-2-il/-oxi-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamidot 25 ml 2- -propanolban oldottunk, és az oldathoz l ml 1 n kénsav-oldatot adtunk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk. Ekkor kristályosán kivált a cím szerinti vegyület, op. 175 °C (bomlik). Analízis a Q 9H30ClN3O3S képlet alapján: számított :C 47,54%, H6,30%, N8,75%, Cl 7,39%, S 6,68%; talált: C 47,52%, H6,39%, N8,46%, Cl 7,26%, S 6,80%. C) 4-Amino-5-klór-2-/ciklohexanon-2-il/-oxi-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamid-hidroklorid A vegyületet hasonló módon állítottuk elő, mint a szulfátot, csak 1 n sósav-oldatot használtunk. Op. 150-153 °C (bomlik). Analízis a C[ 9 H2 9 CI2N303 képlet alapján : számított : C 54,54% , H6,99%, N 10,04%; talált: C 54,54%, H 7,03%, N 9,95%. 24. példa 4-Amino-5-kIór-N-[2-/dietiI-amino/-etil]-2-/5-hexén-2-on-3-il/-oxi-benzatnid-hidroklorid 400 mg (10 mmól) 60%-os nátriumhidridet, amelyet n-pentánnal mostunk, 10 ml dimetílformamidban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben, nitrogén alatt hozzáadtunk 3,4 g (10 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-propanon-l-il/-oxi-benzamidot, amelyet az 5. példa szerint állítottunk elő. A reakcióelegyet addig kevertük, amíg a hidrogénfejlődés be nem fejeződött. Ezután 0,9 ml (1,26 g, 10,5 mmól) allilbromidot adtunk hozzá, és a reakcióelegy keverését 18 órán át folytattuk. Az elegyet megoszlásnak vetettük alá víz és diklórmetán között, a szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk, bepároltuk, és a maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 100 rész diklórmetán, 4 rész metanol és 0,5 rész ammóniumhjdroxid elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. Ilyen módon 1,14 g szabad bázist kaptunk. Ezt 1-propanolban oldottuk, hozzáadtunk 7 ml 2 n sósav-oldatot, és bepároltuk. Az olajos maradékot 2-propanolból kristályosítva 0,53 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 171-173 °C. MMR spektrum (90 MHz) (deutériumoxid) deltaértékek: 7,88 (szingulett. 1H), 6,42 (szingulett, 1H), 5,12-4,88 (multiplett, 3H), 3,76 (széles dublett, 2H), 3,28 (multiplett, 6H), 2,88 (széles triplett, 2H), 2,4 'szingulett, 3H), 1,35 (triplett, 6H). Analízis a Ci9H29Cl2N303 képlet alapján: számított: C 54,55%, H 6,99%, N 10,04%, Cl 16,95%; ‘alált: C 54,22%, J 7,11%, N 9,90%, Cl 16,51%. 25. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-,ídietil-amino/-etil]-2-/pentán-2-on--3-il/-oxi-benzamid 10,5 g (20 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-tetrabutil-ammóniumsó (amelyet a 3. számú preparátumnál leírt módon állítottunk elő) 150 ml acetonitrillel készült oldatához 3,3 g (20 mmól) 80%-os 3-bróm-2-pentanont adtunk (amely 15% l-bróm-2-pentanont tartalmazott) [a reagenst E.T. Borrows, D.O. Holland és J. Kenyon eljárásával állítottuk elő, J. Chem. Soc., 1946, 1083]. 3 óra elteltével az oldószert lepároltuk, és a maradékot megoszlásnak vetettük alá etilacetát és víz között. A szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A félig szilárd maradékot éterrel trituráltuk, és a kapott szilárd anyagot éter és petroléter elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 1.5 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 75—78 °C. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) delta-értékek: 8,26 (szingulett, 1H), 8,14 (széles szingulett, 1H), 6,1 (szingulett, 1H), 4,5 (triplett, 1H),4,4 (szingulett, 2H), 3,69 (kvartett, 2H), 2,64 (multiplett, 6H), 2,1 (szingulett, 3H), 2,1—1,7 (multiplett, 2H), 1,05 (multiplett, 9H). Analízis a Cj 8H2 5 C1N303 képlet alapján: számított:C 58,45%, H 7,63%, N 11,36%, Cl 9,59%; talált: C 58,30%, H 7,61%, N 11,20%, Cl 9,20%. 26. példa 4-Amino-2-/2-butanon-l -il/-oxi-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamid 5,3 g (10 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-ctil]-2-hidroxi-benzamid-/tetrabutil-ammóniumsó) 100 ml acetonitrillel készült oldatához 1,5 g (10 mmól) 1 -bróm-2-butanont adtunk, és a reakcióelegyet 20 °C- on 2 órán át kevertük. Az elegy bepárlása utáni maradékot vízzel kezeltük, majd etilacetáttal és diklórmetán és 2-propanol 5:1 arányú elegyéve] kezeltük. Az oldhatatlan szilárd anyagot elkülönítettük, és a szerves oldószeres extraktumokhoz adtuk. Az elegy bepárlásakor visszamaradó kristályos, ragacsos anyagot acetonitril és víz 4:1 arányú elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 3,1 g (86%) cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 103-104,5 °C. Analízis a C H CIN O képlet alapján: számított:C 57,37%, H7,37%, N 11,81%, Cl 9,96%; talált: C 57,21%, H 7,34%, N 11,76%, Cl 9,67%. 2 7 példa 4—Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/pentán-2- -on-1 -il/-oxi-ben zárni d 10,54 g (20 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-/tetrabutil-ammóniumsó/ 150 ml acetonitrillel készült oldatához 3,3 g 45%-os 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
