195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 195 475 32 tisztaságú l-bróni-2-pemanont adtunk [a reagenst melléktermékként kaptuk 2-pentanon brómozásánál, lásd E.T. Borrows. D.O. Holland és J. Kenyon, J. Chem. Soc.. 1946, 1083. és az MMR spektrum alapján azonosítottuk], A reakcióelegyet 16 órán át kevertük. Az oldószert lepároltuk. és a maradékot megoszlásnak vetettük alá víz és etilacetát között. A szerves fázist vízzel mostuk, szárítottuk és az oldószert lepároltuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 100 rész diklórmetán, 2 rész metanol és 0,5 rész ammóniumhidroxid elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, bepároltuk, a szilárd maradékot etilacetátból átkristályosítottuk, fgy 0,8 g cím szerinti vegvületet kaptunk, op. 112—115 °C. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) delta-értékek: 8.48 (széles triplett, 1H), 8,24 (szingulett, 1H), 6.14 (szingulett, 1H), 4,7 (szingulett, 2H), 4,4 (szingulett, 2H), 3.56 (kvartett, 2H), 2,66 (multiplen, 8H). 1,7 (multiplen, 2H), 1,06 (triplett, 9H). Analízis a CigH2SClN303 képlet alapján: számított: C 58,45%, H 7,63%, N 11,36%; talált: C 58.16%, H7,66%, N 11,28%. 28. példa 4-Amino-5-klór-2-/pentán-3-on-2-il/-oxi-N-[2-/dietil-amino'-etil]-benzamid-hidroklorid 4.83 g (0,015 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietilamino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid (amelyet az 1A. preparátumnál leírtak szerint állítottunk elő"), 2,72 g (0,0165 mmól) 2-bróm-3-pentaton [ezt a reagenst J.M. McIntosh és G.M. Masse eljárásával állítottuk elő, J. Org. Chem., 40, 1294 (1975)]. 4,14 g (0,030 mmól) káliumkarbonát és 80 ml vízmentes dimetilformamid elegyét 2 órán át kevertük 90—95 °C-on. Az elegyet szűrtük, a dimetilformamidot vákuumban lepároltuk, az olajos maradékot diklórnretánban oldottuk, egymást követően vízzel, vizes 1,0 n nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó nyers olajat kromatográfiával tisztítottuk, 86 g (230 — 400 közötti szitaméretű) szilikagél alkalmazásával, az elűciót 0,25% ammóniumhidroxidot tartalmazó, változtatott arányú metanol-diklórmetán elegy segítségével végezve. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és bepároltuk. Ilyen módon 4,31 g (77,7%) világossárga, gumiszerű anyagot kaptunk, amely a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázis volt. 4,30 g (0,0116 mól) szabad bázist 75 ml izopropilalkoholban oldottunk, hozzáadtunk 2,90 ml 4 n vizes sósav-oldatot, és az oldatot 30 ml körüli térfogatra pároltuk be. Lehűtés, szűrés és vákuumban végzett szárítás után 3,85 g (63,2%) nyers terméket kaptunk. Ezt acetonitrilből átkristályosítva fehér, szilárd anyag alakjában kapjuk a nyers termékből a cím szerinti vegyüle- tet.op. 100-112 °C. Analízis a C1S H28 ClN303.Hcl képlet alapján: számított: C 53,20%, H7,19%, N 10,34%, Cl 17,45%; talált: C 53,24%, H 7,17%, N 10,26%, Cl 17,47%. 29. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/3-metil-bután-2-on-l -il/-oxi-benzamid 5,82 g (18 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid, 12,48 g (90 mmól) vízmentes káliumkarbonát, 30 ml dimetilfor-16 mamid és 4,5 g (27 mmól) l-bróm-3-metil-2-butanon [amelyet M. Gaudry és A. Marquet eljárásával állítottunk elő, Org. Syn., 55, 24 (1976)], elegyét 20 órán át kevertük nitrogén alatt. Az elegyet 150 ml vízbe öntöttük, a kivált szilárd anyagot szűrtük, szárítottuk és toluolból kristályosítottuk, fgy 4,86 g (73%) cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 109-110 °CMMR spektrum (90 MHz) delta-értékek: 8,56 (széles triplett, 1H), 8,24 (szingulett, 1H), 6,18 (szingulett, 1H), 4,8 (szingulett, 2H), 4,44 (szingulett, 2H), 3,56 (multiplen, 2H), 2,62 (multiplen, 7H), 1,2 (dublett, 6H), 1,06 (triplett, 6H). Analízis a C]8H2sC1N303 képlet alapján: számított: C 58,45%, H 7,63%, Ni 1.36%; talált: C 58,38%, H 7,63%, N 11,25%. 30. példa 4-Amino-5-k]ór-N-[2-/dietil-amíno/-etil]-2-/3-fenil-2- -prnpanon-1 -il/-oxi-benzamid 3,45 g (6,5 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid és 1,1 g (6,5 mmól) 1-klór-3-fenil-2-propanon acetonitrille] készült oldatát 18 órán át kevertük 20 °C-on. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékot vízzel kezeltük és diklórmetánnal extraháltuk. Az extraktumot bepároltuk, a maradékot alumíniumoxidon (III. minőségű) kromatografáltuk, az elúcióhoz etilacetátot használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, bepároltuk, és a kapott 1,1 g terméket etilacetátból átkristályosítottuk. A cím szerinti vegyületet kaptuk, op. 138-139 °C. Analízis a C22H2SC1N303 képlet alapján: számított: C 63,22%, H6,71%, N 10,05%, Cl 8,48%; talált: C 63,23%, H 6,71%, N 9,92%, Cl 8,28%. 31. példa 4-Amíno-5-klór-N-[2-/dietü-amino/-etil]-2-/3-metil-but án - 2-on -3 -il/ -o xi -b en za mi d -mon ohi d r át 15,81 g (30 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietiI-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-/tetrabutil-ammóniumsó/ dimetilformamiddal készült oldatához 4,95 g (30 mmól) 80%-os tisztaságú 3-bróm-3-metil-2-butanont adtunk [a reagenst M. Gaudry és A. Marquet módszerével állítottuk elő, Tetrahedron, 26, 5611 (1970)]. A reakcióelegyet 20 órán át kevertük, az oldószert lepároltuk, a maradékot pedig megoszlásnak vetettük alá etilacetát és víz között. Az etilacetátos fázist 0,4 n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mostuk, szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 100 rész diklórmetán, 2 rész metanol és 0,5 rész ammóniumhidroxid elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva 4,86 g olajat kaptunk. Ebből 3,86 g mennyiséget acetonitril és víz elegyéböl kristályosítottuk, majd metanol és víz elegyéböl átkristályosítottuk. Ilyen módon 1,23 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 84-88 °C. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) delta-értékek: 8,24 (szingulett, 1H), 8,08 (széles szingulett, 1H). 5,92 (szingulett, 1H), 4,34 (szingulett, 2H), 3,58 (kvartett, 2H), 2,6 (kvartett, 6H), 2,32 (szingulett, 3H), 1,66 (szingulett, 2H), 3,64 (szingulett, 6H), 1,04 (triplett, 6H). Analízis a C,. H2 sC1N303.H2 O képlet alapján: szánított: C 55,73%, H 7,80%, N 10,83%, Cl 9,14%, H2 0 4,67%; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
