195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 195 475 28 kromatografáltuk, eluálószerként 97 rész diklórmetán, 3 rész metanol és 0,3 rész ammóniumhidroxid elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és vákuumban bepároltuk. A maradékot metanolból kristályosítottuk, így a cím szerinti vegyületet színtelen, szilárd anyag alakjában kaptuk, op. 163 — 165 °C. Analízis a Ct ] Ht 6C1N302 képlet alapján: számított: C 51,26%, H 6,62%, N 16,31%, Cl 31,76%; talált: C 51,46%, H 6,35%, N 16,12%, Cl 13,60%. 18. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2,2-dimetil-l,3-dioxolan4-il/-metoxi-benzamid 3,22 g (10 mrnól) 4-arnino4-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid, 1,65 g (10 mmól) 4-klórmetil-2,2-dimetil-l ,3-dioxolán, 2,76 g (20 mmól) káliumkarbonát, 1,03 g (10 mmól) nátriunrbromid és 40 ml dimetilformarnid elegyét 20 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A dimetilformamidot ezután csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékhoz vizet adtunk és diklórmetánnal extraháltak. Az oldószer lepárlásával ragacsos anyagot kaptunk, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítottunk (Waters prep. 500, szilíciumdioxid töltet, eluálószer diklórmetán, 2-propanol és tömény vizes ammóniumhidroxid 100:1:0,5 arányú elegye). A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. így 1,8 g cím szerinti vegyületet kaptunk kristályos, szilárd anyag alakjában, op. 76-78 °C. Analízis a C19H30ClN3O4 képlet alapján: számított : C 57,06%, H 7,56%, N 10,51%, Cl 8,87%; talált: C 56,65%, H 7,69%, N 10,46%, Cl 8,53%. 19. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/3-metil-izoxazol-5-il/-metoxi-benzamid 4,82 g (9,14 mól) 4-amino-5-kIór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid 50 ml acetonitrillel készült oldatát 5-/bróm-metil/-3-metil-izoxazollal kezeltük, és a reakcióelegyet 1,5 órán át kevertük. A kristályos terméket elkülönítettük és szárítottuk, mennyisége 2,53 g volt. A termék második generációját a szűrlet bepárlásával és a maradék etilacetátból történő átkristályosításával kaptuk. A 0,51 g második generációs termékkel együtt a termelés 81% volt. Az analitikai mintát etilacetátból kristályosítottuk át,op. 109 — 111 °C. Analízis aCls H2S C1N403 képlet alapján: számított: C 56,76%, H 6,62%, N 14,71%, Cl 9,31%; talált: C 56,78%, H 6,90%, N 14,97%, Cl 9,40%. 20. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-]2-/metil-tio/-etoxij-benzamid 10,0 g (31,06 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid (amelyet az 1A. preparátumnál leírtak szerint állítottunk elő), 12,84 g (93,16 mmól) vízmentes káliumkarbonát, 4,66 g (31,06 mmól) nátriumjodid, 4,10 g (3,70 ml, 37,26 mmól) 2-klóretil-metil-szulfid és 60 ml vízmentes dimetilformarnid elegyét 10 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a sötét, félig szilárd anyagból álló maradékot megoszlásnak vetettük alá víz és diklórrnetán között. Nátriumhidroxid-oldattal a vizes fázis pH-ját 14-re 14 állítottuk be, az elegvet jól összeráztuk, és a fázisokat szétválasztottuk. A vizes fázist háromszor extraháltuk diklórmetánnal, az egyesített szerves oldatokat magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A szilárd maradékot 100 ml meleg acetonitrilben oldottuk, az oldatot Darco G—60 aktív szénnel kezeltük, szűrtük, 30 ml térfogatig bepároltuk, és —15 °C-on tároltuk. A kivált szilárd anyagot szűrve 3,56 g (32%) cím szerinti vegyületet kaptunk szürkésfehér kristályok alakjában, op. 118—120 °C. Analízis a Ci6H26C1N302S képlet alapján: számított:C 53,39%, H7,28%, N 11,67%, Cl 9,85%, S 8,91%; talált: C 53,60%, H 7,39%, N 11,69%, Cl 9,47%, S 9,43%, 21. példa 4-Amino-5-klór-N-[-2-/dietil-amino/-etil]-2-[2-/metil-szulfinil/-etoxi]-benzamid 1,0 g (2,28 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/etil]-2-[2-/metiltio/-etoxi]-benzamid (amelyet a 20. példa szerint állítottunk elő, 3,97 ml (5,56 mmól) 1,4 n sósavoldat és 15 ml víz elegy éhez 0—5 °C-on 0,625 g (2,92 mmól) nátriummetaperjodátot adtunk. A reakcióelegyet, amely hamarosan sötétedni kezdett, 2 órán át kevertük 0—5 °C-on, majd 50 ml-re hígítottuk, és nátriumhidroxid-oldattal pH = 12 értékig lúgosítottuk. 50 ml diklórmetánt adtunk hozzá, az elegyet jól összeráztuk, és a rétegekc elválasztottuk. A vizes fázist háromszor kiráztuk diklórmetánnal, az egyesített szerves oldatokat vízmentes magnéziumszulfáton szárrítottuk és bepároltuk.0,96 g sötétszínű olajat kaptunk, amely az állás folyamán megszilárdult. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként diklómetán, metanol és ammóniumhidroxid 80:20:0,5 arányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük, és bepároltuk. 0,80 g (77%) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga gyanta alakjában, amely az állás során kristályosodott. Op. 110—114 °C. Analízis a Cj 6H26C1N303S képlet alapján: szá nított:C 51,12%, H 6,97%, N 11,18%, Cl 9,43%, S 8,53%; talált : C 50,42%, H 6,94%, N 10,91%, Cl 9,94%, S 8,30%. 22. példa 4-Amino-2-/2-butanon-3-il/-oxi-5-klór-N-[2-/dietil-amino|-etil]-benzamid-hidrokIorid 3,53 g (1,0 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/'-etil]-2-hidroxi-benzamid-/tetra-n-butil-ammóniumsó/ 6 ml acetonitrillel készült oldatához 0,12 g (0,11 ml; (1,1 mmól) 3-klór-2-butanont adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át kevertük 20 °C-on. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékhoz 10 ml vizet adtunk és etilacetáttal extraháltuk. Az extraktumokat híg vizes nátriumkarbonát-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A visszamaradó olajat monohidrokloridsóvá alakítottuk 1,0 ml In sósav-oldat hozzáadásával. A sót 2-propanol és etilacetát elegyéből kristályosítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk, op 176—179 °C. Ez az anyag azonos volt a 7. példa C. pontja szerint előállított vegyülettel. 23. példa A) 4-Amino-5-klór-2-/ciklohexanon-2-il/-oxi-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
