195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195 475 26 MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) delta-értékek: 8,48 (széles szingulett, 1H), 8,16 (szingulett, 1H), 6,28 (szingulett, 1H), 4,4-3,4 (multiplett, 7H), 2,64 (multiplett, 6H), 1,26 (dublett, J = 7,5 Hz, 3H), 1,08 (triplett, 3H). Analízis a C[ 6H26C1N303 képlet alapján: számítolt:C 55,88%, H 7,62%, N 12,22%, Cl 10,31%; talált: C 56,08%, H 7,65%, N 12,05%, Cl 9,80%. 13. példa 4-Amino-5-klór-2-/ciano-metoxi/-N-[2-/dietil-amino/--etilj-benzamid 420 mg (10,5 mmól) nátriumhidridet (60%-os npentánnal mosva) 10 ml dimetilformamidban szuszpendáltunk, a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadtunk 1,612 g (5 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-ídietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidrokloridot, és a reakcióelegyet 20 percig kevertük. Ezután jeges fürdővel hűtőt - tük, és hozzáadtunk 418 mg (5,5 mmól) klór-acetönitrilt és 100 ing nátriumbromidot. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük hidegen, majd 16 órán át környezeti hőmérsékleten, végül víz és jég elegyébe öntöttük, és a szilárd anyagot szűrtük. A terméket diklórmetánban oldottuk, alumíniumoxidon szűrtük, majd vákuumban bepároltuk. A kapott nyers terméket metanolból átkristályosítottuk. Ilyen módon 930 mg (57%) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, kristályos, szilárd anyag alakjában, op. 188-189 °C. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) deltamértékek: 8,1 (szingulett, 1H), 7,78 (széles szingulett, 1H), 6,44 (szingulett, 1H), 4,84 (szingulett, 2H), 4,60 (szingulett, 2H), 3,43 (multiplett, 2H), 2,59 (multiplett, 6H), 1,02 (triplett, 6H). Analízis a Ci s H21 C1N402 képlet alapján: számított: C 55,47%, H 6,52%, N 17,25%, Cl 10,92%; talált: C 55,85%, H 6,59%, N 16,95%, Cl 10,97%. 14. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/l-ciano/-etoxi-benzamid 4,036 g (12,5 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid, 8,56 g (62 mmól) káliumkarbonát, 1,57 g (17,54 mmól) 2- klór-propíonitril, 300 mg nátriumjodid és 18 ml dimetilformamid elegyét 20 órát át kevertük 50 °C-on, majd az elegyet jeges vízbe öntöttük, és a kivált nyers terméket szűrtük. Ezt diklórmetánban oldottuk és rövid, alumíniumoxiddal töltött oszlopon szűrtük át. A szűrletet betöményítettük, és a maradékot diklórmetán és éter elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 3,57 g (84,4%) cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 139-140 °C. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) delta-értékek: 8,2 (szingulett, 1H), 7,75 (széles szingulett, 1H), 6,28 (1H), 4,97 (kvartett, J = 7,0 Hz, 1H), 4,5 (széles szingulett, 2H), 3,54 (multiplett, 2H), 2,6 (multiplett, 6H), 1,88 (dublett, J = 7,0 Hz, 3H), 1,02 (triplett, 6H). Analízis a C16H23C1N402 képlet alapján: számított: C 56,71%, H 6,84%, N 16,53%, Cl 10,46%; talált: C 56,63%, H 6,96%, NI 6,53%, Cl 9,64%. 15. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-metoxi-2-oxo-etoxi/-benzamid 25 420 mg (10,5 mmól) 60%-os nátriumhidridet 10 ml dimetilformamidban szuszpendáltunk, a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 1,612 g (5 mmól) 4-amino-5-klór-N•[2-/dietiI-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidrokloridot, és a reakcióelegyet 20 percig kevertük, majd jeges vízzel lehűtöttük, és hozzáadtunk 832 mg (5,44 mmól) bróm-ecetsav-metilésztert. A reakcióelegyet 20 percig kevertük hidegen, további 10 percig környezeti hőmérsékleten, majd 70 ml jéghideg vízbe öntöttük. A kivált szilárd anyagot szűrtük és szárítottuk. 1,58 g nyers terméket kaptunk, op. 92—94 °C. Ezt diklórmetán és éter elegyéből átkristályosítottuk. 1,21 g cím szerinti vegyületet kaptunk fehér kristályok alakjában, op. 94—95 °C Termelés: 67,6%. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) delta-értékek: 8,2 (szingulett, 1H), 6,16 (szingulett, 1H), 4,7 (szingulett, 2H), 4,40 (széles szingulett, 2H), 3,86 (szingulett, 3H), 3,54 (multiplett, 2H), 2,6 (multiplett, 6H), 1,04 (triplett, 6H). Analízis a Cj 6H24C1N304 képlet alapján: számított :C 53,70%, H6,76%, N 11,47%, Cl 9,82%; talált: C 53,57%, H 6,78%, N 11,48%, Cl 9,91%. 16. példa 4-Amino-2-/2-amino-2-oxo-etoxi/-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil/-benzamid-acetát-monohidrát 2,0 g (6,2 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-|dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-hídroklorid, 2,57 g (18,6 mmól) káliumkarbonát, 0,93 g (6,8 mmól) nátriumjodid és 0,64 g (6,8 mmól) 2-klór-acetamid elegyét 3 órán át melegítettük 75 °C-on erőteljes keverés közben. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és a maradékot megoszlásnak vetettük alá víz és diklórmetán között. A vizes fázist diklórmetánnal kétszer extraháltuk, az egyesített extraktumokat feleslegesen vett ecetsavval kezeltük, majd vákuumban bepároltuk. A félig szilárd maradékot 150 ml diklórmetánnal kezeltük, és szűrtük. Az elkülönített színtelen, szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítottuk. Ilyen módon 1,04 g (41%) cím szerinti vegyületet kaptunk szürkésfehér, szilárd anyag alakjában, op. 116-125 °C. MMR spektrum (90 MHz) (deutériuinoxid) delta-értékek: 7,8 (szingulett, 1H), 6,26 (1H, szingulett), 4,8 (szingulett, 2H), 3,8 (multiplett, 2H), 3,3 (multiplett, 6H), 1,95 (szingulett, 3H), 1,3 (triplett, 6H). Analízis a Cj 6 H2 3 Cl N4 03 ,CH3 C02 H.H2 O képlet alapján: számított :C 48,51%, H6,94%, N 13,31%, Cl 8,43%; talált: C 48,37%, H 6,88%, N 13,26%, Cl 8,32%. 7 7 példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dimetil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid Az A 1. preparátumnál ismertetett általános eljárást ismételtük meg, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott 4-amíno-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-metoxibenzamid helyett 4-amino-5-klór-N-[2-/dimetil-amino/-etii]-2-metoxi-benzamidot alkalmaztunk, amelyet az 1 ”93 771 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint állítottunk elő. Az oldószerként használt dimetilformaniidot vákuumban lepároltuk, a maradékot vízzel és diklórmetánnal — amelyet előzetesen széndioxiddal telítenünk - kezeltük, bepároltuk, és a nyers terméket eta tolos extrakcióval 89%-os termeléssel különítettük el. A nyers termek egy mintáját szilikagél oszlopon 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
