195471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új naftalin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 195 471 8 rel, például jcgecettel, nitro-benzollal, szén-tetrakloriddal vagy liasonlóval készített oldatába klórgázt buborékoltatunk. Az így kapott (IX) általános képletű vcgyületet ismert módszerekkel elkülöníthetjük, azután valamely oldószerben, például ecetsavban oldjuk és klórgázzal, valamint egy alkalmas katalizátorral, például nátrium-acetáttal, jóddal, vagy(Ill)-kloriddal, dimetil-formamiddal vagy valamely alkohollal 1/2 órától 4 óráig, előnyösen 1 órától 2 1/2 óráig terjedő ideig forraljuk visszafolyatás közben. Ily módon termékként a megfelelő (X) általános képletű vegyületet kapjuk. Az R3 helyén halogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket azután úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (X) általános képletű vegyületet valamely alkálifém-alkoxiddal vagy -fenoxiddal, például nátrium-alkoxiddal vagy -fenoxiddal, mint nátrium-metoxiddal vagy nátrium-fenoxidda! reagáltatjuk valamely vízmentes oldószerben, például metanolban, dimetil formamidban vagy hasonlóban; az oldószert az alkoxicsoport lánchosszúságától függően célszerű megválasztani. A reakcióelegyet 1/2—3 óra, előnyösen 1/2 — 1 1/2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyből a képződött (VI) általános képletű reakcióterméket a szokásos módszerekkel, például kristályosítással különítjük el. Az R1 és R2 helyén rövidszénláncú alkil-tio-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket az alkoxi- vagy fenoxi-vegyületek előállítására leírt módszerhez hasonló módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az említett alkálifém-alkoxid, illetőleg -fenoxid helyett a megfelelő alkil- vagy fenil-merkaptán alkálifémsóját reakcióközegként pedig dimetil-formamidot vagy hasonló oldószert alkalmazunk. A közbenső termékként felhasználásra kerülő 2- -klór-l,3-butadién (kloroprén) a kereskedelemben beszerezhető (például a Pfaltz and Bauer Chemical Co. termékeként). A 2-bróm-l ,3-butadién és 2-fluor-l,3- butadién a szakmában jól ismert módszerekkel, például a J. Am. Chem. Soc., 55, 786 (1933) közleményben, illetőleg a 2 401 850 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. Az R3 helyén rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot tartalmazó (VI) általános képletű közbenső termékeket ugyancsak a szakmában jól ismert eljárásokkal állíthatók elő, például oly módon, hogy az (V) általános képletű vegyület diazóniumsóját valamely megfelelő vegyülettel. például a megfelelő alkohollal, mint metanollal,etanollal, benzil-alkohollal vagy hasonlóval reagáltatjuk. Ezek a közbenső termékek előállíthatok a 2. reakcióvázlatban szemléltetett eljárással is, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 2-haIogén-l,3-butadién helyett a megfelelő 1,3-butadiént, például 2-metil-l ,3-butadiént (izoprén), 2-etil-l,3-butadiént, 2,3-metil-l,3-butadiént alkalmazunk kiindulási vegyületként. Az (I) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű köztitermékekből állítjuk elő, oly módon, hogy ez utóbbiakat először hidrogén-atmoszférában, katalizátor, például palládiumos aktívszén jelenlétében lefolytatott hidrogénezés útján a megfelelő (XI) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd az így hidrogénezett vegyületet valamely alkalmas acilezőszerrel, például savanhidriddel, mint ecetsav- vagy benzoesavanhidriddel vagy hasonlóval, vagy pedig savhalogeniddel és piridinnel reagáltatjuk: reakcióközegként tetrahidrofuránt, dietil-étert vagy hasonló oldószert alkalmazunk. A kapott (I) általános képletű vegyületet kristályosítással különíthetjük el az előállítási reakcióelegyből. A fenti eljárás során felhasználandó savanhidridek a kereskedelemben beszerezhető termékek (például az Aldrich Chemical Co. termékeként), vagy amennyiben nem szerezhetők be, úgy a megfelelő savból állíthatók elő, ecetsavanhidrid vagy acetil-klorid és nyomnyi foszfársáv jelenlétében. Az így előállított anhidridet desztdláció vagy kristályosítás útján különíthetjük el az előállítási reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs ezekre a csupán szemléltetést szolgáló példákra korlátozva. A találmány szerinti eljárást ismertető példák előtt néhány példában a köztitermékek előállítási módját szemléltetjük. 1. köititermék-elöáttitási példa 2.3- Diklór-5- és 6-nitro-l ,4-naftokinon (A /III/ általános képletű vegyületek előállítása) 170 ml tömény kénsav és 102 ml 90%-os salétromsav elegyéhez keverés közben hozzáadunk 50 g (0,22 mól) finoman pirított 2,3-dikIór-l ,4-naftokinont, olyan ütemben, hogy az exotherm reakció következtében a reakcióelegy hőmérséklete 160°C-ig emelkedjék. A reakcióelegyet azután 60 °C hőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük. A képződött sárga kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és kloroformból átkristályosítjuk; ily módon 22,9 g mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyület 5-nitro-izomerjét, amely 156—157 °C-on olvad. A fentiek során kapott erősen savas szJrletet jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és megszárítjuk; ily módon további 20,80 g terméket kapunk, a cím szerinti vegyület 5- és 6-izomerjének elegyeként. Ebből az i/.omerelegyből ecetsavval és kloroform-izopropanol eleggyel végzett frakcionális kristályosítás után 2,8 g ó-nitro-izomert különíthetünk el, amely 184—187 °C- c n olvad. Az átkristályosítási anyalúgokból szilikagélen történő kromatografálás és kloroform-ciklohexán elegyekkel való eluálás útján az 5- és 6-izomer további mennyiségeit különíthetjük el. 2. köztitermék-előállitási példa 2.3- Dimetoxi-5-nitro-l,4-naftokinon (A /IV/ általános képletű vegyületek előállítása) a) 25 ml (25 mmól) n-nátrium-metoxid-oldathoz 2,72 g (10 mmól) 2,3-diklór-5-nitro-l,4-naftokinon 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk és az elegyet 16 óra hosszat hagyjuk állni 22 °C hőmérsékleten. Ezután 1 ml ecetsavat adunk hozzá, az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot megoszlatjuk 50 ml víz és 100 ml kloroform között. A vizes fázist elkülönítjük és további 50—50 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból átkris5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
