195471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új naftalin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 195 471 6 már említettük — a találmány további tárgyát képezi a szükebbkörű (!’) általános képletnek megfelelő új vegyületek - ebben a képletben R1 és R2 egymással egyező jelentésűek és 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot, vagy pedig adott esetben halogénatommal helyettesített fenoxicsoportot képviselnek, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1 -4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom és m’ = 0, 1 vagy 2, W jelentése 1 —6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport — előállítására, oly módon, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet — ebben a Képletben R1, R2, R3 és nr jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely acilezőszerrel, előnyösen savanhidriddel reagáltatunk. A fenti meghatározásnak megfelelő (I), illetőleg (1 ) általános képletű vegyületeket az (V) vagy (VI) általános képletű vegyületekből — ahol R1, R2 és R3 jelentése a fentivel egyező — állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű, illetőleg (VI) általános képletű közbenső termékeket a csatolt rajz szerinti 1. reakcióvázlatban szemléltetett módon állíthatjuk elő; az itt feltüntetett reakciókat az alábbiakban magyarázzuk közelebbről: A (III) általános képletű vegyületeket valamely 2,3- dihalogén-naftokinonból, előnyösen a (II) képletű 2,3- -diklór-l,4-naftokinonból kiindulva állítjuk elő;ez a kiindulási vegyület a kereskedelemben (például az Aidrich Chemical Co. cég gyártmányaként) beszerezhető. A (III) általános képletű nitrovegyületeket a kiindulási vegyület közvetlen nitrálása útján állíthatjuk elő. A reakció a policiklusos aromás vegyületek esetében ismert módon megy végbe; reakciótermékként az 5-nitro- és 6-nitro-2,3-diklór-l,4-naftokinon elegyét kapjuk. A reakciót általában tömény salétromsavval, kis pH-értékű oldószerben, előnyösen tömény kénsavban, célszerűen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, a reakció teljes végbemeneteléhez elegendő idő alatt folytatjuk le. A reakcióhőmérséklettől és a reakcióidőtől függően az így kapott reakciótermékben az 5-nitro-izomernek a 6-nitro-izomerhez viszonyított mennyiségi aránya 10:1 és 1:10 között, leginkább 8:1 körül lehet. A (IV) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — az 5-nitro- és 6-nitro-2,3-dikIór-l ,4-naftokinonból, tehát a (III) általános képletnek megfelelő közbenső termékből állítjuk elő oly módon, hogy ezt a vegyületet valamely alkálifém-alkoxiddal vagy -fenoxiddal kondenzáljuk, amikoris az R1 és R2 helyén a megfelelő alkoxi- illetőleg fenoxicsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy hasonlóban, körülbelül 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, a reakció teljes végbemeneteléhez elegendő idő alatt, tehát körülbelül 2 órától 48 óráig terjedő reakcióidővel folytatjuk le. Az R1 és R2 helyén (egymással egyező) rövidszénláncú alkil-tio vagy fenil-tio-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk elő a (III) általános képletű közbenső termékből, csupán azzal az eltéréssel, hogy ez. utóbbi vegyületet a fent említett alkáüfém-alkoxid, illetőleg -fenoxid helyett a megfelelő rövidszénláncú alkil-merkaptán vagy fenil-merkaptán alkálifémsójával reagáltatjuk. Az (V) általános képletű vegyületeket — ahol az egymással egyező R1 és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — a (IV) általános képletű vegyületekből állítjuk elő az ilyen reakciók esetében ismert és szokásos katalitikus vagy nem-katalitikus redukciós eljárásokkal. A reakció végezhető fém és sav kombinációjával, például granulált vas és sósav, ón és sósav vagy hasonlók alkalmazásával, vagy semleges redukálószerekkel, például cinkporral és vizes alkohollal r agy alumínium-amalgámmal és vizes alkohollal, vagy pedig szerves fémvegyület-redukálószerekkel, mint litium-alumínium-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel vagy hasonlókkal. Előnyösen úgy járhatunk el, hogy a (IV) általános képletű közbenső terméket katalitikus szempontból elegendő mennyiségű palládium, célszerűen palládiumos aktívszén jelenlétében hidrazin feleslegével kezeljük. Ez a reakció szobahőmérsékleten könnyen végbemegy, a reakcióidő függ a hidrazin hozzáadásának sebességétől és általában körülbelül 1 óra és 10 óra között lehet. Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket — ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező - oly módon állíthatjuk elő, hogy a (II) képletű vegyületet a fentebb leírt módon valamely alkálifém-alkoxiddal vagy -fenoxiddal, illetőleg valamely merkaptán alkálifémsójával reagáltatjuk. Az R3 helyén halogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket ugyancsak az (V) általános képletű vegyületekből állítjuk elő oly módon, hogy ez utóbbi vegyülethez savas vizes oldatban valamely alkálifém-nitrit oldatát adjuk. így a kezdeti reakciókban a naftokinon-gyűrű 5- vagy 6-helyzetében álló diazóniumsó keletkezik; ezt a sót azután valamely réz(I)-halogenidnek a megfelelő hidrogén-halogeniddel készített oldatával vagy diszperziójával bontjuk le (a Sandnreyer-reakció szokásos körülményei között). Az R3 helyén 6-helyzetű halogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek különösen előnyösen állíthatók elő a 2. reakcióvázlatban szemléltetett eljárással. Ebben a reakcióvázlatban az R1 és R2 helyén a fenti meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó oly (I) általános képletű vegyületek előállítására közbenső termékként alkalmas (VI) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük, amelyekben m = 1. A kiindulási vegyületként alkalmazott (Vili) általános képletű vegyületeket — ahol R3 halogénatomot képvisel — a J. Am. Chem. Soc., 70. 3165 (1948) és ugyanott, 71, 3615 (1949) közleményekben ismertetett módszerrel állítjuk elő. Halogénnel helyettesített 1,3-butadiént 1,4-benzokinonnal reagáltatunk oldószerben, például ecetsavban, -10 °C és 30 °C közötti, előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten, 24—72 órai, előnyösen 40—48 órai reakcióidővel. Az így kapott (VIII) általános képletű 5,7-dihidro-vegyületet elkülönítjük és valamely oxidálószerrel, például nátrium-dikromáttal, nátrium-nitrittel vagy hasonlóval kezeljük az idézett közleményekben leírt módon és így a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk. Ebből a (IX) általános képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a (Vili) általános képletű vegyület oldószer5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
