195470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriázis-ellenes hatású diaciloxi-naftalin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására
195 470 3 A találmány tárgya eljárás bizonyos dermatológiai kóros állapotok gyógykezelésében hatásos naftalinszármazékok előállítására. A találmány kiterjed az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, bizonyos krónikus visszatérő papula-pikkelyes dermatozisok, például a pszoriazis gyógykezelésében jó hatású gyógyszerkészítmények előállítására is. A pszoriazis (pikkelysömör) olyan bőrbetegség, amelyet részben a felhámsejtek túlságos szaporodása jellemez; az így elszaporodó felhámsejtek erősen tapadva maradnak a bőrfelületen a betegségre jellemző pikkelyes lemezkék alakjában. A jelenleg rendelkezésre álló, nem kurativ jellegű gyógymódok a felhámsejtek szaporodásának szabályozására irányulnak, amit részben hormonális jellegű szerek, mint kortikoszteroidok, részben a rák kemoterápiájában használatos vegyületekhez hasonló szerek, mint hidroxi-karbamid, metotrexát — azaz N-[p- [(2,4-diamino-6-pteridinil)metilj-metilamino -benzoilj-glutáminsav - és nitrogénmustárok alkalmazásával igyekeznek elérni. Bár ezek az említett szerek bizonyos mértékben hatásosak, hátrányuk, hogy számos nem kívánatos súlyos mellékhatást, mint vese-irritációt, a májra gyakorolt toxikus hatást és eritémát is okoznak. Az irodalomból [J. Chem. Rés., Synop. 1980 (4), 156-157; An. Quim, 72 (3), 247-253 (1976)] már ismertté vált a 2,3-dimetoxi-l,4-diacetiloxi-naftalin bizonyos szintézisek közbenső termékeként, anélkül azonban, hogy bármilyen hasznos biológiai aktivitást tulajdonítottak volna ennek a vegyületnek. Ugyancsak ismeretes, hogy bizonyos naftokinon-származékok hatásosak lehetnek a pszoriazis gyógykezelésében (vö.: 4 229 478 sz. amerikai egyesült államokbeli és 1 243 401 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Ezek a vegyületek azonban szintén mutatnak egy vagy több hátrányos tulajdonságot, így bőr-irritációt okoznak, megfestik a bőrt és szenzitizálják (érzékennyé teszik) a kezelt beteget. Meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmány szerint előállítható 1,4-diaciloxi-naftalin-származékok nem csak jó hatást mutatnak a pszoriazis és hasonló bőrbajok gyógykezelésében, hanem kevésbé bőrizgató hatásúak, nem festik meg a bőrt és nem is szenzitizálják a kezelt beteget. Emellett ezek a találmány szerint előállítható vegyületek nagy stabilitást is mutatnak a bőrgyógyászatban általában szokásos helyi alkalmazású gyógyszerkészítményekben. A találmány szerint előállított és helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményekben hatóanyagként alkalmazott diaciloxi-naftalin-származékok a csatolt rajz szerinti (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol R1 és R2 1—6 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkiltio-csoportot, R3 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, vagy cianocsoportot, halogénatomot vagy fenil-tio-csoportot, W 1—6 szénatomos alkilcsoportot képvisel. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények a találmány értelmében a pszoriazis gyógykezelésére alkalmazhatók oly módon, hogy a pszoriazisban szenvedő embert vagy emlős állatot helyileg az (I) általános képletű vegyület hatásos menynyiségét tartalmazó gyógyszerkészítménnyel kezeljük. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű hatóanyagokat a találmány értelmében a megfelelő (XI) általános képletű vegyület — e képletben R , R' és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - acilezése útján állítjuk elő. A találmány tárgyát azonban elsősorban az (I) általános képlet körébe tartozó új vegyületek előállítási eljárása képezi; ezeknek az új vegyületeknek a fentivel megegyező (I) általános képletében R1, R2, R3, W és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, ha R1 és R2 jelentése egyaránt metoxiesoport és W jelentése metilcsoport, akkor R3 valamely hidrogéntől különböző szubsztituenst képvisel a fenti meghatározás keretében. A legtágabb értelemben tehát a találmány tárgya eljárás emberek és emlős állatok helyi kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelynek során valamely (I) általános képletű vegyületet - e képletben R1 és R2 1—6 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkiltio-csoportot, R3 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, vagy cianocsoportot, halogénatomot vagy fenil-tio-csoportot W 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel — állítjuk elő a megfelelő (XI) általános képletű vegyület — ahol R1, R2 és R3 jelentése a fentivel egyező — acilezése és sóképzésre alkalmas vegyületeknél kívánt esetben a kapott vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá való átalakítása útján, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet- ahol R1, R2, R3 és W jelentése a fentivel egyező — vagy sóképzésre alkalmas vegyületeknél kívánt esetben annak sóját valamely helyi kezelésre alkalmas gyógyszer-vivőanyaggal és/vagy gyógyászati segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A fent meghatározott (I) általános képlet körébe tartozó új vegyületek előállítása önmagában is a jelen találmány tárgyát képezi. Ebben a vonatkozásban tehát a találmány további tárgya eljárás az (I) általános képletű új vegyületek — ahol R1 és R2 1—6 szénatomos alkoxi-vagy 1-4 szénatomos alkiltio-csoportot, R3 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, vagy cianocsoportot, halogénatomot vagy fenil-tio-csoportot, W 1 —6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, ha R1 és R2 jelentése egyaránt metoxiesoport és VV jelentése metilcsoport, akkor R3 valamely hidrogéntől különböző szubsztituenst képvisel a fenti meghatározás keretében -előállítására, amelyet az jellemez, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel az itt adott megszorítás figyelembevételével — adle zünk. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek körében elsősorban olyan vegyületeket állítunk elő, amelyek (I) általános képletében R3 a 6-helyzetben áll és jelenteise hidrogén-, bróm-, klórvagy fluoratom vagy cianocsoport. Az előnyös (I) általános képletű vegyületek szélesebb körébe azok a vegyületek tartoznak, amelyekben R3 a 6-helyzetben áll és jelentése bróm-, klór-, fluor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
