195426. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új észterek és ilyen észtereket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 195 42e 16 Magyarázat a 17. példához: ‘H-NMR (CDCl3-ban, őppm): 5,23 (ni. -CH- a tejsavból, 1H); 4,83 (m, -CH? - a glikolsavból, 1,73 H); 4,46-4,17 (m, a mannitból és a terminális tejsavvagy glikolsav-egységekből származó jçHJs -CH, A laktid/glikolid/mannit mólarány 1/0,86/0,08. Ez megfelel 1530-as molekulasúlynak (a 4,46-^4,17 szignál azonban a terminális tejsav- vagy glikolsav-egységeket is magában foglalja). A mannit alkalmazott mennyisége 672 x 10'4 mól%; beágyazott mennyisége 523 x 10'4 mól%. Magyarázat a 19. példához: 1 H-NMR (CDCl3-ban, jppm): 5,23 (m, tejsavból származó -CH-, 1H); 4.9-^4.65 (m, glikolsavból származó -CH,-, 1,5 H): 4,45-^1,10 (ni, pentaeritritből származó -CH,-, valamint a terminális tejsav- vagy glikolsav-egységekből származó -CH- és -CH2-, 1H); 1,58 (m, CH, a tejsavból, 3H). A laktid/glikolid/pentaeritrit mólaránya 1/0,75/0,15 (a 4,45—4,10 szignál azonban a terminális tejsav- vagy glikolsav-egységeket is magában foglalja). A pentaeritrit felhasznált mennyisége 960 x 10'4 mól%, beágyazott mennyisége (NMR alapján) 1000 x 10'4 mól% (a 4,45-4,10 ppm-nél lévő szignálok nem kizárólag pentaeritritre vonatkoznak). A poliol-észter lebomlásának meghatározása in vitro módszerrel 24. példa A 6. példa szerint előállított poliol-észter diklórmetánnal készült 5%-os oldatából 30—80 pm vastagságú filmeket készítünk, e filmeket vákuumban 50 órán át 40 °C hőmérsékleten szárítjuk, utána több napon át foszfor-pentoxid fölött exszikkátorban szárítjuk. 300 mg súlyú filmet kisméretű darabokra osztva 30 ml desztillált vízhez adunk, és 37 °C hőmérsékleten 50 fordulat/perc sebességgel rázatjuk. A polimer menynyiségét időnként szűréssel és méréssel állapítjuk meg. 25. példa A 6. példa szerint 8 MPa (8xl06 Pa) nyomáson és 75 °C hőmérsékleten poliol-észter granulátumból 10 percen át préselt, 7 mm átmérőjű, 23—25 mg súlyú, tabletták alakjában lévő implantátumokat intraperitoneálisan patkányokba ültetünk. Egy bizonyos idő eltelte után a szövetből diklór-metánnal extraháljuk, így a szerves szövet anyagától elkülönítjük, szárazra pároljuk és megméijük. Hatóanyagok poliol-észter-mátrixokból való felszabadulásának meghatározása in vitro módszerrel 26. példa A felszabadulás vizsgálatát hatóanyagonként bromokriptint tartalmazó mikrokapszulákkal végeztük. A mikrokapszulákat a fentiekben leírt permetszárítási módszerrel állítottuk elő a következő paraméterekkel: bromokriptin-mezilát 2,6 g a 9. példa szerint („fennmaradó rész”bői) készült matrix-polimer 10,0 g diklór-metán 100 ml A permetezés körülményei (NIRO-berendezés): Bemeneti hőmérséklet 50 °C Kimeneti hőmérséklet 40 °C A levegő nyomása 2 atmoszféra A beáramlás sebessége 32 ml/perc A mikrokapszulákat előállításuk után 48 órán át 30 °C hőmérsékleten kis légnyomáson szárított, 180 jum nyílásméretnél finomabb szitán vezettük át, és 3-as pH-értékű citrát-pufferoldattal mostuk. A mikrokapszulák 17,9% hatóanyagot tartalmaztak. Ismételt szárítás (48 óra, 35 °C, 10 kPa nyomáson) és szitálás után 180 £im-nél kisebb nyílásméretű szitával) a mikrokapszulákat 2,5 Mrad erősségű gamma-sugárzással sterilizáltuk. A hatóanyag felszabadulását 301 nm hullámhosszon 25 °C hőmérsékleten fotometriásan mértük, extrakciós közegként 4-es pH-értékű citrát-pufferoldatot alkalmaztunk, amelyet friss állapotban 2,5 ml/perc áramlási sebességgel vezettünk át a mikrokapszulákon. 24 óra alatt a hatóanyagnak körülbelül 62%-a egyenletesen felszabadult. Megjegyzés: az in vitro felszabadulás mérését azért végeztük 4-es pH-értéken, mert ezen a pH-n a bromokriptin jobban oldódik. 27. példa Felszabadulás mérését végeztük olyan mikrokapszulákkal, amelyek hatóanyagként kodegokrint tartalmaztak. A mikrokapszulákat a fentiekben leírt emulziós eljárással állítottuk elő az alábbi paraméterekkel: kodergokrin bázis 7g az 5. példa szerint előállított mátrix-polimer 13 g diklór-metán 40 ml 94%-os etanol 30 ml Az emulgeálás körülményei: A szerves fázis vizes fázishoz viszonyított térfogataránya 1 :65. A turbina forgássebessége 3100 fordulat/perc. A felszabadulást a 26. példában leírt módon mértük. 28. példa A 27. példában leírt eljárást alkalmaztuk a következő paraméterekkel: ketotifen bázis 5 g az 5. példa szerint előállított mátrix-polimer 15 g diklór-metán 80 ml Az entulgeálás körülményei: a szerves fázis vizes fázishoz viszonyított térfogat aránya 3 : 130; a turbina forgássebessége 2500 fordulat/perc; a keverés időtartama 2 óra. Az így készült mikrokapszulák 16,5% ketotifent tartalmaztak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
