195424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-3,4-dihidroxi-fenil-alfa-metil-alanint tartalmazó gyógyászati oldatok előállítására
195 424 i A találmány tárgya eljárás L-3,4-dihidroxi-fenil-alfa-mctil-alanint (alfa-metil-DOPA-t) tartalmazó, előnyösen intravénásait befecskendezhető, infúzióban beadható vagy perorálisan adagolható gyógyászati oldat előállítására. Az alfa-mctil-DOPA ismert vérnyomácsökkentő hatású vegyidet [3 344 023 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], amelyet kiterjedten alkalmaznak a magas vérnyomás kezelésére. A vegyületet többnyire tabletta formájában adják be a magas vérnyomásban szenvedő bertegeknek, egyes esetekben azonban perorálisan beadható oldatok vagy intravénás injekció, esetleg infúzió alkalmazására is szükség van. A 3 526 698 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert egy alfa-metil-DOPA-taríalnni stabil vizes szuszpenzió. Ez csak perorális beadásra alkalmas, s a felszívódása kedvezőtlenebb, mint az oldaté. A 3 230 143 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert oldat hatóanyagként az alfa-metil-DOPA etilészterének hidrokloridját tartalmazza, amely beadás után a szervezetben alakul át a hatékony vegyületté. Ez az ismert oldat beadható ugyan intravénásán, azonban csak nagy hígításban. A T/35954 számon 1985. augusztus 28-án közzétett, 4440/83 sz. magyar szabadalmi bejelentés olyan mind intravénásán, mind perorálisan beadható vizes oldatot ismertet, amely 1—5% alfa-metil-DOPA-t, 15-75 % szolubilizálószert, 20—80% vizet és 0,1 — 10% adalékanyagot tartalmaz, s a pEl-értéke 3—5 közötti. Szolubilizálószerként polivinilpirrolidont vagy glicerint alkalmaznak. A fenti ismert készítmény viszonylag erős savassága azonban hátrányos az intravénás beadáshoz. Ezért a találmány célja közel semleges kémhatású gyógyászati oldatok biztosítása. Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük, ha a gyógyászati oldat tömegére számított 0,2—3,0% bórsav vizes oldatához 1 — 15% D3,4-dihídroxi-feniI-aIfa-metíl-aIanint és 0,1—2% adalékanyagot adunk — ahol a feltüntetett mennyiségek a gyógyászati oldat végső tömegére vonatkoznak —, bázis hozzáadásával 7—8,5 közötti pEl-értéket állítunk be, a kapott oldathoz kívánt esetben vizet és/vagy fiziológiás nátriumklorid-oldatot és/ vagy vízzel elegyedő, gyógyászatilag elfogadható szerves oldószert adunk a végső oldattömeg eléréséig, és az oldatot szűrésnek, előnyösen ultraszűrésnek vetjük alá. A találmány alapja az a felismerés, hogy az alfa-metil-DOPA bórsavval komplex vegyületeket képez, amelyek oldószerekben, így vízben jól oldódnak. E gyűrűs kelátkomplexek képződése az A. és B. reakcióvázlattal szemléltethető. Ekvimoláris mennyiségű bórsavval az (I) általános képletű vegyület, míg ennél kevesebb bórsavval a (II) általános képletű vegyület vagy az (I) és (II) általános képletű vegyületek keveréke képződik. A képletekben X jelentése hidrogénion vagy szerves vagy szervetlen kation. Vizsgálataink szerint az X helyén hidrogéniont tartalmazó (I) és (II) általános képletű vegyületek középerősségű savak, amelyek sói elkülöníthetők — erre a találmány szerinti eljárásnál általában nincs szükség - és vízben jól oldódnak. Oldatban természetesen egyensúly áll fenn a komplex vegyületek, a bórsav és az alfa-metil-DOPA között. A találmány szerinti eljárásnál bázisként mind szervetlen, mind szerves bázisokat alkalmazhatunk. Célszerűen olyan bázist használunk, amely vízben jól oldódik o és fiziológiailag elviselhető. Előnyösen nátriumhidioxidot és káliumhidroxidot használunk. Az adalékanyag például antioxidáns — így nátriumpiroszulfit, nátriumbiszulfit vagy nátriumhidrogénszul- Fit —, baktériumölő hatású anyag — így p-hidro.\i-benzoesav-alkilészter — stb. lehet. Egynél több adalékanyagot is alkalmazhatunk. Vízzel elegyedő, gyógyászatilag elfogadható szerves oldószerként például etanolt, izopropanolt, etilénglikolt, glicerint stb. alkalmazunk. Intravénásán beadható oldat előállítása esetén e végső oldattömeg beállításához célszerűen vizet vagy fiziológiás nátriumklorid-oldatot használunk, s a pH-t általában 7,0—7,6 közötti értékre állítjuk be. Perorálisan beadható oldat készítése esetén a végső oldattömeget vízzel és/vagy vízzel elegyedő, gyógyászatilag elfogadható szerves oldószerrel is beállíthatjuk. Az oldat ízének javítására erre a célra vizes szorbit-oldatot is használhatunk. A pH-t 7—8,5 közötti értékre állítjuk be. Mivel a perorális beadás esetén az oldat pH-értéke nem olyan kritikus, mint az intravénás befecskendezésnél, 8-8,5 közötti pH-érték is elfogadható. A találmány szerinti eljárásnál az adalékanyagot a pH-beállítás után is hozzáadhatjuk az oldathoz, s a pH- beállítást a végső oldattömeg beállítása után megismételhetjük. Az intravénásán, illetve infúzióban történő beadáshoz a célszerűen 7,0—7,6 közötti pH-értékű oldatot önmagában ismert módon steril oldattá alakítjuk, például mikropórusú szűrőn való átvezetéssel és/vagy hősterilezéssel. A steril oldatot felhasználásig a levegőtől elzártan tartjuk, például leforrasztott üvegampullákban. Meghatároztuk a 2. példa szerinti befecskendezhető készítmény akut toxieitását CFLP törzstenyészetből származó, 18—22 g tömegű fehér egereken, dózisonként 5 hímből és 6 nőstényből álló 10 állaton. A vizsgálandó oldatot intravénásán adagoltuk az állatoknak. A kezelés után 14 napos megfigyelést végeztünk. Az állatok csapvizet és standard egértápot ad libitum fogyaszthattak. Összehasonlításul alfa-metil-DOPA-ból fiziológiás sóoldattal készült 1%-os oldattal is elvégeztük a fenti vizsgálatot. (Ez utóbbival kapcsolatban megjegyzendő, hogy kristályos alfa-metil-DÖPA-ból készíthető ugyan 1%-os vizes oldat, ez azonban nem stabil, 1—2 óra alatt elbomlik. A frissen készült oldat azonban vizsgálati célokra felhasználható.) A kapott LD50 értéket az 1. táblázat tartalmazza. Az 1. táblázatból jól látható, hogy a találmány szerinti készítmény toxieitása gyakorlatilag azonos azalfa-metil-DOPA frissen készült oldatának toxicitásával és összhangban van az irodalmi LD50-értékkel, amely 1700 mg/kg. A 2. példa szerinti készítmény vérnyomáscsökkentő hatását altatott, 200—250 g tömegű, Wistar patkányokon végeztük. Az artériás vérnyomást az artéria carotisba kötött polietilén kanülön keresztül elektromanométer segítségéve] mértük. A vizsgált anyagot 20 nig/kg dózisban adagoltuk a vena jugularis externába kötött kanülön keresztül és közvetlenül a beadás előtt, majd 5, 15, 30 és 60 perccel a beadás után mértük a vérnyomást. Összehasonlításul az 1% alfa-metil-DOPA-t tartalmazó, fiziológiás sóoldattal frissen készített oldattal is meghatároztuk a vérnyomáscsökkenést. A 2. táblázatban tüntetjük fel a vérnyomásértékeket, a beadás előtt mért vérnyomásértékhez viszonyított változást és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
