195422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ibuprofen granulátum előállítására
3 195 422 4 kissé vagy egyáltalán nem különül el a kötőanyagoktól. Alkalmas módon a granula átlagos részecske-mérete az 50-2000 yarn közötti tartományban, előnyösen 200- 800 yarn, például 250-650 yarn között van. Az ibuprofén granula előnyösen nagy szilárdságú, azaz nem törnek könnyen kisebb részecskékké a további eljárások során. A granula szilárdságának meghatározására szolgáló módszer a törési szilárdság mérése. Ez oly módon határozható meg, hogy a granulát üveggömbökkel együtt, körülbelül 10 percig centrifugáljuk, majd a granulát a poranyagtól történő elkülönítése érdekében rostáljuk. A százalékos törési szilárdság azonos a százalékos tömegveszteséggel. Alkalmas módon a granula törési szilárdsága 10%-náI kisebb, előnyösen 5%nál kisebb, a granula legelőnyösebb törési szilárdsága pedig 2%-nál is kisebb. A kristályos ibuprofén aggregált anyaggá történő préselésének foka a granula porozitásával mérhető. A granula porozitása az egyes granulumokban található átlagos gáz-fázis térfogatát jelenti. Előnyösen a porozitás magasabb 4%-nál, vagy még nagyobb, például a 4— 40% közötti tartományba esik. Az ebbe a tartományba eső porozítás előnyös szétesés) és oldódási tulajdonságokat biztosít a granulát tartalmazó készítménynek. Még előnyösebb esetben a porozitás 5—20% közé esik. Különösen előnyös, ha a granula porozitása a 6—12% közötti tartományban van. Az itt említett porozitási méréseket higany-intruziós porozimetriával végezzük, 0,1 MPa nyomás alkalmazásával. A találmány szerinti granula fajlagos felülete alkalmas módon nagyobb 0,3 m2/g-nál, előnyösen a 0,4—1 m2/g közötti tartományba esik. A nagy fajlagos felület előnyösen befolyásolja az oldódási tulajdonságokat. A találmány szerinti granulátum - megfelelő kötőanyagokkal — szilárd formában adagolható ibuprofén gyógyszerkészítményekké alakítható. Nevezetesen, a granulátummal vegyíthetők kenőanyagok, felületaktív anyagok, szétesést okozó anyagok, kötőanyagok, valamint hígítószerek, majd azok szilárd adagolási formákká préselhetők. A szilárd adagolási formák — szükség szerint — bármilyen alakúak lehetnek, például kapszulák, tabletták, szögletes (rombusz alakú) tabletták, kúpok vagy implantátumok. Előnyös a szilárd adagolás tabletta formájában történő biztosítása. A kenőanyag lehet sztearínsav, magnézium-sztearát, kálcium-sztearát vagy más sztearin-só és talkum. A felületaktív anyag lehet nátrium-lauril-szulfát és poliszorbát 20. A tabletta-szétesést okozó anyagok lehetnek: kukorica-keményítő, nátrium-keményítő-glíkollát és nátrium-kroszkarmelóz. A kötőanyagok lehetnek: polivinil-pirrolidon, zselatin, keményítők vagy mikrokristályos cellulóz, Hígítószerek lehetnek a laktóz, nátriumklorid, dextrinek, kálcium-foszfát, kálcium-szulfát és a szaccharóz. Bár az ilyen formulázási kötőanyagok a készítmény jelentős hányadát, például legfeljebb 50%.át is alkothatják, a szilárd adagolási formák méretének csökkentése érdekében a készítmény előnyösen 40%nál kevesebb, például 15—35%. kötőanyagot tartalmaz. A készítmények — szükség esetén — bevonhatók bármilyen hagyományos bevonó anyaggal, például film- vagy cukorbevonattal. Szükség esetén a találmány szerinti készítmény kombinálható bármilyen hagyományos, elhúzódó hatóanyagleadást biztosító kötőanyaggal, előnyösen a granulát körülvevő elhúzódó hatóanyagleadású bevonat formájában. A bevont granulák tablettákká vagy más, előnyös szilárd adagolási formákká préselhetők. Példaként említhetjük a megfelelő elhúzódó hatóanyagleadású anyagokra a természetes gyantákat, a szintetikus gyantákat és a módosított cellulóz-származékokat. A találmány szerinti készítményben a hatóanyag az össztömeg 50—95%-át teheti ki, előnyösen 60-90%-át, legelőnyösebben 65-83 tömeg%-ot. Minden egységnyi adag készítmény alkalmas módon 50—1200 mg, előnyösen 200—800 mg ibuprofént tartalmaz. Előállíthatok adagolási formák a találmány szerinti granulátum farmakológiailag elfogadható vivőanyagokkal történő összekeverésével is, amint azt a fentiekben tárgyaltuk. Előnyösen ezeket kapszulákba töltik, vagy pedig a keveréket tablettákká préselik. A találmány eljárás olyan ibuprofén granulátum előállítására, mely ibuprofén kristályok aggregátumából áll. Az eljárás során a kristályos ibuprofént aggregált anyaggá préseljük, a kristályos ibuprofén aggregátumának létrehozása céljából, majd az aggregált anyagot aprítjuk és különválasztjuk, a kívánt méretű granulát. Az eljárás 5—100 /rm átlagos részecskenagyságú kristályokból álló kristályos ibuprofén aggregált anyaggá történő préseléséből áll, a kristályok aggregátumának létrehozása érdekében, majd az aggregált anyag felaprítása, és az 50—2000 jum tartományba eső átlagos részecskenagyságú és 0,3—0,9 g/cm3 térfogatsűrűségű granula kiválasztása következik. Hagyományosan a granulát úgy állítjuk elő, hogy az aggregált anyagot — például rostálás, aprítás, őrlés, darálás vagy méretrevágás révén — osztályozzuk, illetve daraboljuk. Szükség esetén az aggregált anyagok aprításának fázisai és a granula válogatása párhuzamosan is történhet, például az aggregált anyagnak rostán keresztül történő átnyomásával. A granula előállításakor alkalmazott kristályos ibuprofe-n száraz is lehet. Száraz ibuprofént helyezhetünk például az ibuprofén előállításának szárítási folyamata után egy tölcsérbe, mely az anyagnak a megfelelő granuláló készülékbe való betöltésére szolgál. Más esetben a kristályos ibuprofén bizonyos arányban tartalmazhat folyadékot. A bizonyos arányban folyadékot tartalmazó kristályos ibuprofént a továbbiakban nedves ibuprofénnak nevezzük. Nedves ibuprofén előállítása céljára bármilyen folyadék alkalmazható, mely az ibuprofént nedvesíti, például a víz, előnyösen valamilyen felületaktív anyaggal együtt. Előnyösen azonban valamilyen nem-vizes folyadékot, például ketont alkalmazunk, nevezetesen metil-izobutil-ketont vagy acetont; vagy valamilyen alkoholt, nevezetesen metanolt vagy izo-propanolt; vagy pedig diklór-metánt. Még előnyösebb folyadékok a szénhidrogének, különösen a petróleum lepárlási termékei, például a hexán. Megfelelő esetben a kristályos ibuprofén maximálisan 50 tömeg%-nyi folyadékot tartalmazhat, előnyösen legfeljebb 30%-nyit, még előnyösebben legfeljebb 20%.-ot, legelőnyösebben 5—15 tömeg%-nyi mennyiséget. Amikor valamilyen folyadékot alkalmazunk, a találmány szerinti eljárásnak tartalmaznia kell egy szárítási fázist is, a folyadéktartalomnak 1% alá történő csökkentése érdekében. Szárítható az aggregált anyag vagy a granula, illetve szükség esetén mindkettő. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módjánál kedves ibuprofént alkalmazunk, nedves granulálási eljárás során. Nedves ibuprofént nyerhetünk az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
