195422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ibuprofen granulátum előállítására
1 195 422 2 A találmány tárgya olyan granulátum előállítása, mely fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatású ibuprofént tartalmaz. E granulátum tehát értékes eszköze a fájdalom és gyulladás kezelésének, többek között reumatoid artritiszben és oszteo-artritiszben. Az ibuprofén (±) 2-/4-izobutil-fenil/-propionsav, mely hatékony és jól tolerálható, perifériás támadáspontú fájdalomcsillapító és gyulladásgátló vegyület. A találmány tárgyát az iboprofént tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. Az ibuprofén általában kristályos formában szerezhető be. A vegyészeti üzemekből kikerülő, kristályos formában lévő ibuprofén gördülékenységi tulajdonságai azonban nem túlságosan előnyösek, különösen hosszabb időn át végzett tárolás után. Betegnek történő adagolásra alkalmas készítmény előállításakor az ibuprofénnek egyik helyről a másikra juttatásakor, főképpen a tablettázási eljárás során, felvetődhetnek gördülékenységi problémák. A jelenlegi gyakorlat szerint az ibuprofént gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagokkal kombinálják, körülbelül 50—90% ibuprofént tartalmazó granula előállítása céljából. Ezen granulának jobbak a szabadon-gördülési tulajdonságai, mint a kristályos ibuprofénnek önmagában. Az lenne azonban kívánatos, hogy az ibuprofént önmagában olyan formában lehessen előállítani, melynek jobbak a gördülékenységi tulajdonságai, mint az általában beszerezhető kristályos formának. A 172014 számú európai szabadalmi leírás ibuprofént tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik. E gyógyszerkészítmény granulált formában van. A leírás szerint a préselt granula hatékony szétesésének elérése érdekében — azon dózisformákban, melyekbe a granulákat belekeverik — a granulának bizonyos arányban kötőanyagot is kell tartalmaznia. A találmány szerinti kötőanyag a nátrium-kroszkarmelóz. A 172014 számú európai szabadalmi leírás szerinti granula tehát 85—99 tömegszázaléknyi ibuprofént és 15—1 tömegszázaléknyi nátrium-kroszkarmelózt tartalmaz. A 120616 (1981-es) japán szabadalmi leírásban szintén ibuprofént tartalmazó granulált gyógyszerkészítmények szerepelnek. A granula előállítható az ibuprofénpor hőközléssel történő megolvasztásával, majd ezt követő lehűtésével mindaddig, amíg az olvadék teljesen meg nem szilárdul. A szilárd olvadékot ezután granulává kell törni. Megállapítható, hogy e folyamat időigényes, különösen a hűtési fázisban. A fenti eljárás szerint előállított granula lényegében a kristályos ibuprofén szilárd halmaza. Azt találtuk, hogy az eljárásunkkal olyan ibuprofén granula állítható elő, melynek előnyösebbek a szabadon-gördülési, kompresszibilitási és formulázhatósági tulajdonságai. Ennek megfelelően a találmány tárgya olyan granula előállítása, mely ibuprofén kristályok aggregátumából áll. Megállapítható volt, hogy a granula alapvetően nem-töredező. A granula alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítása során, és meglepő módon megőrzi előnyös kompresszibilitási, tabletta-szétesési és oldódási tulajdonságait. A granula jól felhasználható szilárd formában adagolható gyógyszerkésztmények előállításánál. Szabadon-gördülő és kötőanyagokat nem tartalmazó ibuprofén formák létrehozása akkor előnyös, amikor az 1 ibuprofénből terápiás célra alkalmazható készítményeket kell előállítani, mivel ez lehetővé teszi adott ibuprofén-tönreg esetén kisebb tabletták előállítását. A találmány további előnye, hogy szilárd adagolási formák hozhatók létre azáltal, hogy valamilyen találmány szerinti granulát megfelelő formulázási kötőanyagokkal keverünk össze és tablettákká préseljük. Ezen eljárás esetén szükségtelenné válik a keverési fázist megelőző, pre-granulációs fázis, melyre eddig azért volt szükség, hogy az előnyös préselhetőségi tulajdonságokkal rendelkező ibuprofén szabadon-gördülő formáját biztosítsuk. A készítmény ibuprofén kristályok aggregátumából álló granulát tartalmaz. A készítményt úgy állítjuk elő, hogy a kristályos ibuprofént — az ibuprofén kristályok aggregátumának létrehozása céljából — összepréseljük. Előnyösen a kristályos ibuprofén aggregátumot létrehozó kristályainak átlagos részecskenagysága az 5—100 /um nagyságrendben van. Valamennyi granulált készítmény gördülékenységi tulajdonságait annak átlagos kompresszibilitása jelzi, ami a következőképpen számítható ki: tömörítés utáni — tömörítés előtti komp- térfogattömeg térfogattömeg resszibi ----------------------------------------------- x 100 bilitás tömörítés utáni térfogattömeg A tömörítés előtti térfogattömeget úgy mérjük, hogy a granula tömegét elosztjuk azzal a térfogattal, amelyet akkor vesz fel, amikor lazán beleöntjük egy tartályba. A tömörítés utáni térfogattömeg a granula térfogatának ülepítés (tömörítés) utáni csökkenésének mértékét jelzi. Ez oly módon mérhető, hogy a granulát lazán befogadó tartály kis magasságból, adott számú - például 200 esetben — leesni hagyjuk, majd ezt követően megmérjük a térfogatot, a sűrűség meghatározása céljából. (A granula tömege változatlan marad.) Annak érdekében, hogy a találmány szerinti granulátum az elérni kívánt, jó gördülékenységi tulajdonságokkal rendelkezzék, az ibuprofén kompresszibilitásának 28%-nál kisebbnek, előnyösen 5— 20%-osnak kell lennie. Ezzel szemben a nem-kezeit ibuprofén kristályok kompresszibilitása jellemző módon 36%-os vagy annál nagyobb, ami rossz gördülékenységi tulajdonságokat _elez. Az előnyös granula tömörítés előtti térfogattömege a 03—0,9 g/cm3 tartományba, előnyösen 0,3—0,7 g/cm3 közé esik. A granulák látszólagos sűrűsége legelőnyösebben 0,3-0,6 g/cm3. A granula tömörítés utáni térfogattömege megfelelő módon a 0,35—1,0 g/cm3 közötti tartományban, előnyösen 0,4—0,8 g/cm3 között, legelőnyösebben 0,5—0,7 g/cm3 között van. A granulált gyógyszerkészítmények szabadon-gördülési tulajdonságainak egy másik jellemzője a nyugalmi súrlódás szöge. A nyugalmi súrlódás szöge, vagy természetes rézsűszög az a szög, amelyet egy vízszintes felületre kiöntött granula-halonr külső felülete a vízszintes felülettel bezár. A találmány szerinti granula nyugalmi súrlódási szöge előnyösen 55°-nál kisebb, ami a granula értékes szabadon-gördülési tulajdonságait mutatja. Előnyösen a granula nyugalmi súrlódási szöge a 20—45c közötti tartományban van. A granula részecske-mérete előnyösen olyan, hog; szilárd adagolási formában történő előállításakor csa! 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
