195234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás luteinizáló hormont felszabadító hormont antagonizáló hatású nonapeptid és dekapeptid hormonanalógok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

195234

8

N-Ac-D-p-CI-Phe-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-F-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2, ahol F jelentése D-Dmh, D-Deh, D-Dph, D-Dhh, D-Dhi vagy D-Prh;

N-Ac-D-p-Cl-Phe-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-F-Leu-Arg-Pro-GlyNH2, ahol F jelentése D-Dmh, D-Deh, D-Dph, D-Dhh, D-Dhi vagy D-Prh;

N-Ac-D-Nal (2) -D-p-F-Phe-D-Trp-Ser-F-Leu-Arg-Pro-GlyNH2, ahol F jelentése D-Dmh, D-Deh, D-Dph, D-Dhh, D-Dhi vagy D-Prh;

N-Ac-D-Nal (2)-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-F-Leu-Arg-Pro-GlyNH2, ahol F jelentése D-Dmh, D-Deh, D-Dph, D-Dhh vagy D-Dhi;

N-Ac-D-Nal (2) - D-p-CI-Ph-D-3Pal-Ser-Tyr-D-Deh-Leu-Arg-Pro-GIyNH2;

N-Ac-D-Nal (2) - D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-F-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2, ahol F jelentése D-Dmh, D-Deh, D-Dph, D-Dhh vagy D-Dhi;

A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek az alábbiak:

N-Ac-L-Pro-D-p-F-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Deh-Leu-Arg-Pro-NFIEt;

N-Ac-L-Pro-D-p-F-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Dph-Leu-Arg-Pro-NHEt;

N-Ac-L-Pro-D-p-F-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Dhh-Leu-Arg-Pro-NHEt;

N-Ac-D-Nal (2) -D-p-F-Phe-D-Trp-Ser-Tyr -D-Deh-Leu-Arg-Pro-NHEt;

N-Ac-D-Nal(2)-D-p-CI-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Deh-Leu-Arg-Pro-NHEt;

N-Ac-D-Nal(2)-D-p-F-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Dmh-Leu-Arg-Pro-GlyNH2;

N-Ac-D-Nal(2)-D-p-F-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Deh-Leu-Arg-Pro-GlyNH2;

N-Ac-D-Nal(2)-D-p-F-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Dph-Leu-Arg-Pro-GlyNH2;

N-Ac-D-Nal(2)-D-p-F-Phe-D-Trp-Ser--Tyr-D-Dhh-Leu-Arg-Pro-GlyNH2;

N-Ac-D-Nal (2)-D-p-F-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Dhi-Leu-Arg-Pro-GlyNH2;

N-Ac-D-Nal (2) -D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Dmh-Leu-Arg-Pro-GlyNH2;

N-Ac-D-Nal(2)-D-p-CI-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Deh-Leu-Arg-Pro-GlyNH2;

N-Ac-D-Nal (2)-D-p-CI-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Dph-Leu-Arg-Pro-GlyNH2;

N-Ac-D-Nal(2)-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser--Tyr-D-Dhh-Leu-Arg-Pro-GlyNH2;

N-Ac-D-Nal (2) -D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Dhi-Leu-Arg-Pro-GIyNH2;

N-Ac-D-p-Cl-Phe-D-p-Cl-Phe-D-T rp-Ser-Tyr-D-Dmh-Leu-Arg-Pro-GlyNH2;

N-Ac-D-p-Cl-Phe-D-p-Cl-Phe-D-T rp-Ser-Tyr-D-Deh-Leu-Arg-Pro-GlyNH2;

N-Ac-D-p-Cl-Phe-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Dph-Leu-Arg-Pro-GlyNH2;

N-Ac-D-p-Cl-Phe-D-p-Cl-Phe-D-T rp-Ser-Tyr-D-Dhh-Leu-Arg-Pro-GlyNH2;

N-Ac-D-p-Cl-Phe-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Dhi-Leu-Arg-Pro-GlyNH2;

N-Ac-D-p-Cl-Phe-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser--Tyr-D-Deh-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2;

N-Ac-D-p-Cl-Phe-D-p-CI-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Dph-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2;

N-Ac-D-p-Cl-Phe-D-p-Cl-Phe-D-T rp-Ser-Tyr-D-Dhh-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2;

N-Ac-D-Nal (2) - D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Deh-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2;

N-Ac-D-Nal (2) -D-p-F-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Deh-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2;

N-Ac-D-Nal (2) - D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Dmh-Leu-Arg-Pro-GlyNH2;

N-Ac-D-Nal(2)-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Dph-Leu-Arg-Pro-D-AlaNHj;

N-Ac-D-Nal (2)-D-p-Cl-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Dhh-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2;

N-Ac-D-Nal (2) -D-p-CI-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Dhi-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2;

A találmány szerinti eljárással előállít hatók a fentebb felsorolt vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói is.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, és különösen gyógyászatiig elfogadható savaddtciós sóik meglepően erős és hosszantartó LHRH-antagonista hatást mutatnak.

A hatást elsősorban a patkányokban okozott ovulációgátlás mérésével határozzuk meg, Corbin A. és Beattie C.W. [Endocrine Res. Commun. 2 1 (1975)] módszere szerint, vagy az LH felszabadulását és az ovulációt gátló hatás mérésével nyulakon, Phelps, C.P. és munkatársai [Endocrinology 100, 1526 (1977)] módszerével.

Az LHRH-antagonista hatás meghatározására alkalmasak még a fenti módszereken Kívül az LHRH által indukált FSH- és LH-felszabadulás gátlásának mérése patkányban, in vivo, Vilchez-Martinez J.A. és munkatársai [Endocrinology 96, 1130 (1975)] módszere szerint, vagy a hipofízis elülső lebenyéből származó,diszpergált sejttenyészet általi LH- ós FSH-felszabadulás gátlásának mérése radioimmun-vizsgálattal, Vale W. és munkatársai [Endocrinology 91, 562 (1972)] módszere szerint.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek LHRH-antagonista hatásuk következtében az alábbi területeken alkalmazhatók:

— női fogamzásgátlás

— ovuláció megszüntetése vagy késleltetése

— szülés megindítása

— ovuláció szinkronizálása

— a nemi ciklus megszüntetése

— nőstény állatokban a növekedés fokozása

— luteolízis, menzesz kiváltása

— korai, első trimeszterben vetélés megindítása

— endometriosis kezelése

— elmőtumorok és ciszták kezelése

— policisztás petefészek szindróma (Stein-Leventhal) kezelése

— méhrák kezelése

—jóindulatú prosztata hipertrófia és prosztatarák kezelése

— hím fogamzásgátlás

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5