195234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás luteinizáló hormont felszabadító hormont antagonizáló hatású nonapeptid és dekapeptid hormonanalógok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195234 10 —a túlzott gonadális hormontermelésből származó betegségek kezelése, mindkét nemben — hím ciklust megelőző vérzés megszüntetése kutyákban — klimaxos tünetek megszüntetése. A találmány szerinti eljárással előállított, fentebb felsorolt vegyületek különösen az ovuláció gátlására, és az endometriosis kezelésére alkalmasak nőnemű egyedekben, míg a hímnemű egyedeknél különösen a spermatogenesis gátlására és a prosztatatumorok kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szükség esetén vagy kívánt esetben gyógyszerkészítmény formájában adagolhatjuk a kezelendő alanyoknak, a kívánt hatás kiváltásához szükséges mennyiségben. A vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket az alkalmazási célnak megfelelő, bármely ismert módon beadhatjuk a kezelendő alanynak, azaz orálisan, parenterálisan — beleértve a szubkután, intramuszkuláris és intravénás adagolást «*-, vaginálisan (különösen fogamzásgátlási célra), rektálisan, szájon át (beleértve a nyelvalatti beadást is), transzdermálisan vagy intranazálisan is adagolhatjuk. A legelőnyösebb beadási formát a kezelés céljától, az adott hatóanyagtól, a kezelendő alanytól és a kezelő orvos véleményétől függően választjuk meg. A hatóanyagokat lassú felszabadulást, tartós hatást biztosító vagy beültetett készítmények formájában is alkalmazhatjuk, mint azt a későbbiekben részletesen ismertetjük. A hatóanyagot általában 0,01 és 10 mg/ /testsúly kg/nap dózisban adjuk, a fentebb felsorolot gyógyászati célokra. A dózis előnyösebben 0,1 és 5,0 mg/testsúly kg/nap~ között változhat. A gyógyszert egyetlen napi adagban vagy több részletben, vagy lassú felszabadulást biztosító formában is adhatjuk, a legnagyobb hatás elérésére. A pontos dózis és dozírozás természetesen a kezelendő alany egyéni igényétől, a kezelés módjától, a betegség súlyosságától vagy a szükséglet fokától, és természetesen a kezelő orvos megítélésétől függ. Általában parenterális adagolás esetén kisebb dózissal elérhető a kívánt hatás, mint egyéb, a felszívódástól erősebben függő beadási módok esetén. A találmány szerinti eljárás tárgyát képezi a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit gyógyászatilag elfogadható nem toxikus hordozóanyaggal összekeverjük. A parenterális (szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás) alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények 9 6 cseppfolyós oldatok vagy szuszpenziók lehetnek, a vaginálisan vagy rektálisan alkalmazható készítmények előnyösen félig szilárd formában vannak, például krémek vagy kúpok formájában. Az orális és szájüregen keresztüli alkalmazásra szánt készítmény pedig tabletta vagy kapszula formájában lehet, míg az intranazális készítmények porok, orrcseppek vagy aeroszolok lehetnek. A készítményeket előnyösen egységdózis formában alkalmazzuk, és a gyógyszerkészítésben jól ismert eljárások szerint állítjuk elő, például a [Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1970)] irodalmi helyen leírtak szerint. A parenterális alkalmazásra szánt készítmények hordozóanyagként általában steril vizet vagy sóoldatot, polia 1 kilén-glikolokat — például polietilén-glikolt —, növényi eredetű olajokat, telített naftalinszármazékokat vagy hasonló anyagokat tartalmaznak. A vaginálisan vagy rektálisan alkalmazható készítmények, például kúpok hordozóanyagként például polialkilén-glikolokat, vazelint, kakaóvajat vagy hasonló anyagot tartalmazhatnak. A belégzésre szánt készítmények hordozóanyagként például laktózt tartalmaznak, míg a cseppfolyósak, vizes vagy olajos oldatok lehetnek, orrcsepp formájában. Szájon át történő alkalmazásra hordozóként általában cukrokat, kalcium-sztearátot, magnézium-sztearátot, elkocsonyásított keményítőt vagy egyéb hasonló anyagot használhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből különösen kívánatos olyan nyújtott hatású készítményeket előállítani, amelyeket elegendő hetenként egy alkalommal, sőt évenként egy alkalommal beadni a kívánt hatás biztosításához. A fenti alkalmazásra használható dózisforma például a hatóanyag olyan nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza, amely a testnedvekben rosszul oldódik, például egy több-bázisú savval * foszforsavval, kénsavva, citromsavval, borkősavval, csersavval, pamoesavval, alginsavval, poliglutaminsavval, naftalinmono- vagy diszulfonsavval, poligalaktruronsavval vagy egyéb hasonló savval — képzett savaddíciós sót. Ezen túlmenően, az (I) általános képletű vegyületet, vagy előnyösen annak valamely viszonylag oldhatatlan sóját — melyet az előzőekben ismertettünk — gél formába vihetjük, például alumínium-monosztearát gélt készíthetünk, például szezámolajjal, és így injektálható készítményt nyerünk. Különösen előnyösek például a cinksók, cink-tannát-sók vagy pamoát-sók. Az injektálható, lassú felszabadulást biztosító, tartós hatású készítmény másik kikészítési módja szerint a hatóanyagot vagy sót lassan lebomló, nem toxikus, nem antigén tulajdonságú polimerben — például a 3 773 919. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett politejsav/poliglikolsav polimerben — diszpergáljuk, vagy abba be5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
